A Biodisponibilidade Relativa da Melatonina Oral e Oromucosa em Diferentes Formulações em Voluntários Humanos Saudáveis. (Melaform)

O ritmo circadiano, o ciclo sono-vigília, é regulado principalmente pela melatonina. A síntese de melatonina é estimulada pela ausência de luz, levando a níveis séricos máximos antes de dormir. Em humanos, esse neuro-hormônio de "sinalização" endógeno induz o sono.

A melatonina exógena pode ser benéfica em diferentes distúrbios do sono, incluindo insônia atrasada na fase do sono (Dahlitz et al. 1991, Regestein et al. 1995), insônia relacionada à deficiência de melatonina (especialmente em idosos) (Garfinkel 1995, Etzioni et al. 1995) e distúrbio do sono no trabalho por turnos (Folkard et al. 1993, Skene et al. 1996).

Um estudo randomizado controlado de van Geijlswijk et al. (van Geijlswijk 2010) mostrou que nenhuma relação pode ser demonstrada entre a dose de melatonina (0,05-0,15 mg/kg) e mudança do horário de início do sono (SOT), encurtamento da latência do início do sono (SOL) e mudança da melatonina para luz fraca (DLMO) . Por outro lado, o momento da administração de melatonina teve um efeito clinicamente e estatisticamente significativo em todos os três parâmetros. O tempo de administração de melatonina em relação ao DLMO basal determina o avanço de fase, como pode ser medido pela mudança de DLMO e SOT para um horário mais cedo à noite, resultando também em um SOL mais curto. A melatonina deve ser administrada em um intervalo de tempo bem definido antes do DLMO endógeno e antes de dormir. O avanço de fase ocorre quando a melatonina é administrada 1-2 horas antes do DLMO e da hora de dormir (van Geijlswijk et al. 2010). Este estudo demonstrou que uma dosagem baixa de melatonina (0,05mg/kg) é eficaz em crianças quando administrada pelo menos 1-2 horas antes do DLMO individual e na hora de dormir desejada. Isso significa que a liberação de melatonina de qualquer formulação farmacêutica deve ocorrer rápido o suficiente para atingir altos níveis preditivos dentro do intervalo de tempo desejado antes da ocorrência de DLMO (linha de base) para induzir um avanço de fase. Esses altos níveis séricos máximos logo após a administração (Tmax) significam que a taxa de liberação de melatonina da formulação precisa ser a mais rápida possível e a biodisponibilidade precisa ser a mais alta possível.

A melatonina é conhecida por sua biodisponibilidade baixa e variável em humanos devido a um alto efeito de primeira passagem e farmacocinética variável e meia-vida curta. A fim de evitar a exposição de pacientes com altas dosagens desnecessárias de melatonina e para atingir um Tmax curto e alta biodisponibilidade de melatonina, uma formulação adequada precisa ser definida. Assim, a biodisponibilidade deve ser menos variável para entender os efeitos biológicos da melatonina (Di 1997).

Meta/objetivo. Este estudo, um estudo cruzado de três fases, visa definir uma formulação adequada para melatonina oral e oral para o tratamento da insônia, investigando o Tmax e a biodisponibilidade relativa derivada dos níveis de melatonina em amostras salivares de voluntários saudáveis ​​após a administração de melatonina em diferentes formulações: cápsula de liberação imediata de 2,5mg de melatonina (produzida por Apotheek UMCU), comprimido de liberação imediata de 1mg de melatonina (produzido por Tiofarma), comprimido Sleepzz original de 0,1mg de melatonina em baixa dose (produzido por Vemedia Manufacturing BV).

Design de estudo. Estudo transversal trifásico. População-estudo. A população do estudo será composta por 10 voluntários saudáveis ​​(sexo masculino) com idade entre 18 e 35 anos sem insônia. Eles serão recrutados na Holanda. Intervenção. A intervenção inicia-se entre as 10:00 e as 11:00 horas quando o participante lava a boca com água, espera 15 minutos e começa a mastigar um chumaço de algodão durante 1 minuto. Em seguida, o participante administrará um dos IMPs de acordo com as instruções. O comprimido e a cápsula serão engolidos. O comprimido sublingual será administrado sublingual. 10 minutos após a administração, os indivíduos beberão um copo de água e, posteriormente, tentarão engolir o máximo de líquido (incluindo saliva), a fim de evitar a contaminação da amostra de saliva com a melatonina exógena restante. Aos 15 minutos, 30 min, 1 hora, 1,5 hora, 2 horas e 3 horas após a administração oral, o participante mastigará novos discos de algodão durante 1 minuto. Após a administração do comprimido sublingual, amostras de saliva serão coletadas 25 minutos, 40 minutos, 60 minutos, 1,5 hora, 2 horas e 3 horas após a administração sublingual. 15 minutos antes de cada amostragem, o sujeito lavará a boca com água. Os tampões de algodão com saliva serão preservados em tubo de ensaio no freezer e serão analisados ​​por Ziekenhuis Gelderse Vallei.

Objetivo principal do estudo: o Tmax e a biodisponibilidade relativa da melatonina oral e oral derivada dos níveis de melatonina em amostras salivares de voluntários saudáveis.

Natureza e extensão do ônus e riscos associados à participação, benefício e relacionamento com o grupo:

Este estudo sobrecarregará os participantes em uma pequena extensão. Como mencionado anteriormente, a melatonina é bem tolerada e não há relatos de efeitos de ressaca. Seus efeitos colaterais raramente ocorrem incluem fadiga, tontura, náusea, sonolência leve, hipotermia e dor de cabeça (Wagner 1998, Waldhauser 1990, Dahlitz 1991, Garfinkel 1995, Dollins 1994). Além disso, os participantes serão solicitados a realizar ações simples durante 3 dias de intervenção por apenas 3 horas.

A tabela Sleepzz original de 0,1 mg de melatonina de baixa dose está disponível sem receita médica em farmácias na Holanda. O comprimido também conterá baixa dosagem de melatonina, respectivamente 1mg e a cápsula conterá a dose regular de melatonina (2,5mg). Estas dosagens são seguras para adultos e crianças. Alguns relatórios foram publicados sobre as consequências do tratamento a longo prazo com melatonina em humanos. Eventos adversos (graves) não foram descritos nesses relatórios. (Van Geijlswijk 2011, Jan et al. 1996, Jan et al. 1994, Gilberg et al. 1997, Smits et al. 2001, Arendt 2000).