Относительная биодоступность перорального и ротослизистого мелатонина в различных составах у здоровых людей-добровольцев. (Melaform)

Циркадный ритм, цикл сна и бодрствования, в основном регулируется мелатонином. Синтез мелатонина стимулируется отсутствием света, что приводит к пиковым уровням в сыворотке крови перед сном. У людей этот эндогенный «сигнальный» нейрогормон вызывает сон.

Экзогенный мелатонин может быть полезен при различных нарушениях сна, включая бессонницу с задержкой фазы сна (Dahlitz et al., 1991, Regestein et al., 1995), бессонницу, связанную с дефицитом мелатонина (особенно у пожилых людей) (Garfinkel, 1995, Etzioni et al., 1995) и расстройство сна при сменной работе (Folkard et al., 1993; Skene et al., 1996).

Рандомизированное контролируемое исследование van Geijlswijk et al. (van Geijlswijk, 2010) показали, что не может быть продемонстрировано никакой связи между дозой мелатонина (0,05–0,15 мг/кг) и сдвигом времени начала сна (SOT), сокращением латентного периода сна (SOL) и сдвигом мелатонина при тусклом свете (DLMO). . С другой стороны, время введения мелатонина имело клинически и статистически значимое влияние на все три параметра. Время введения мелатонина по отношению к исходному DLMO определяет сдвиг фазы, что можно измерить по смещению DLMO и SOT на более раннее вечернее время, что также приводит к более короткому SOL. Мелатонин следует вводить в четко определенный временной интервал перед эндогенной DLMO и перед сном. Продвижение фазы происходит, когда мелатонин вводят за 1-2 часа до DLMO и перед сном (van Geijlswijk et al. 2010). Это исследование показало, что низкие дозы мелатонина (0,05 мг/кг) эффективны у детей, если принимать их по крайней мере за 1-2 часа до индивидуальной DLMO и желаемого времени сна. Это означает, что высвобождение мелатонина из любого фармацевтического состава должно происходить достаточно быстро, чтобы достичь предсказуемых высоких уровней в течение желаемого временного интервала до появления (исходного уровня) DLMO, чтобы вызвать фазовое продвижение. Эти высокие максимальные уровни в сыворотке вскоре после введения (Tmax) означают, что скорость высвобождения мелатонина из состава должна быть максимально быстрой, а биодоступность должна быть максимально высокой.

Мелатонин известен своей низкой и изменчивой биодоступностью у людей из-за сильного эффекта первого прохождения, изменчивой фармакокинетики и короткого периода полувыведения. Для предотвращения воздействия на пациентов ненужных высоких доз мелатонина и для достижения короткого Tmax и высокой биодоступности мелатонина необходимо определить правильную лекарственную форму. Таким образом, биодоступность должна быть менее вариабельной, чтобы понять биологические эффекты мелатонина (Di 1997).

Цель/задача. Это исследование, трехэтапное перекрестное исследование, направлено на определение надлежащей лекарственной формы мелатонина для перорального и оромукозного введения для лечения бессонницы путем изучения Tmax и относительной биодоступности, полученных на основе уровней мелатонина в образцах слюны здоровых добровольцев после введения мелатонина в различные составы: 2,5 мг мелатонина в капсулах с немедленным высвобождением (производство Apotheek UMCU), 1 мг мелатонина в таблетках с немедленным высвобождением (производство Tiofarma), низкодозированные 0,1 мг мелатонина в оригинальной таблетке Sleepzz (производства Vemedia Manufacturing BV).

Дизайн исследования. Трехэтапное перекрестное исследование. Исследуемая популяция. Исследуемая популяция будет состоять из 10 здоровых добровольцев (мужчины) в возрасте от 18 до 35 лет без бессонницы. Они будут завербованы в Нидерландах. Вмешательство. Вмешательство начинается между 10:00 и 11:00, когда участник промывает рот водой, ждет 15 минут и начинает жевать ватный тампон в течение 1 минуты. Сразу после этого участник введет один из ИМП в соответствии с инструкциями. Таблетка и капсула будут проглочены. Сублингвальная таблетка будет вводиться сублингвально. Через 10 минут после введения испытуемые выпивают один стакан воды и впоследствии пытаются проглотить столько же жидкости (включая слюну), чтобы предотвратить загрязнение образца слюны оставшимся экзогенным мелатонином. Через 15 минут, 30 минут, 1 час, 1,5 часа, 2 часа и 3 часа после перорального приема участник будет жевать новые ватные тампоны в течение 1 минуты. После введения сублингвальной таблетки образцы слюны собирают через 25 минут, 40 минут, 60 минут, 1,5 часа, 2 часа и 3 часа после сублингвального введения. За 15 минут до каждого взятия проб испытуемый промывает рот водой. Ватные пробки со слюной будут храниться в пробирке в морозильной камере и будут проанализированы Ziekenhuis Gelderse Vallei.

Основная конечная точка исследования: Tmax и относительная биодоступность перорального мелатонина и мелатонина слизистой оболочки полости рта, определяемые по уровням мелатонина в образцах слюны здоровых добровольцев.

Характер и степень бремени и рисков, связанных с участием, пользой и принадлежностью к группе:

Это исследование будет обременять участников в небольшой степени. Как упоминалось ранее, мелатонин хорошо переносится и не имеет похмельного эффекта. Его редко возникающие побочные эффекты включают усталость, головокружение, тошноту, легкую сонливость, гипотермию и головную боль (Wagner 1998, Waldhauser 1990, Dahlitz 1991, Garfinkel 1995, Dollins 1994). Кроме того, участникам будет предложено выполнять простые действия в течение 3 дней интервенции всего за 3 часа.

Оригинальная таблетка Sleepzz с низкой дозой 0,1 мг мелатонина доступна без рецепта в аптеках Нидерландов. Таблетка также будет содержать низкую дозу мелатонина, соответственно 1 мг, а капсула будет содержать обычную дозу мелатонина (2,5 мг). Эти дозы безопасны для взрослых и детей. Было опубликовано несколько отчетов о последствиях длительного лечения мелатонином у людей. (Тяжелые) нежелательные явления в этих отчетах не описаны. (Ван Гейлсвейк, 2011 г., Ян и др., 1996 г., Ян и др., 1994 г., Гилберг и др., 1997 г., Смитс и др., 2001 г., Арендт, 2000 г.).