Den relative biotilgængelighed af oral og mundhulemelatonin i forskellige formuleringer hos sunde frivillige. (Melaform)

Døgnrytmen, søvn-vågen-cyklussen, reguleres hovedsageligt af melatonin. Syntesen af ​​melatonin stimuleres af fraværet af lys, hvilket fører til maksimale serumniveauer før sengetid. Hos mennesker inducerer dette endogene "signalerende" neurohormon søvn.

Eksogent melatonin kan være gavnligt ved forskellige søvnforstyrrelser, herunder forsinket søvnfasesøvnløshed (Dahlitz et al. 1991, Regestein et al. 1995), melatonin-mangel-relateret søvnløshed (især hos ældre) (Garfinkel 1995, Etzioni et al.) og 1995. skifteholdsarbejde søvnforstyrrelse (Folkard et al. 1993, Skene et al. 1996).

Et randomiseret kontrolleret forsøg med van Geijlswijk et al. (van Geijlswijk 2010) viste, at der ikke kunne påvises en sammenhæng mellem melatonin-dosis (0,05-0,15 mg/kg) og skift af indslumringstidspunkt (SOT), afkortning af latens for søvnindsættelse (SOL) og skift af melatonin med svagt lys (DLMO) . På den anden side havde tidspunktet for indgivelse af melatonin en klinisk og statistisk signifikant effekt på alle tre parametre. Tidspunktet for indgivelse af melatonin i forhold til baseline DLMO bestemmer fasefremskridtet, som kan måles ved skift af DLMO og SOT til et tidligere tidspunkt om aftenen, hvilket også resulterer i en kortere SOL. Melatonin skal administreres i et nøje defineret tidsrum før endogen DLMO og før sengetid. Fasefremrykningen sker, når melatonin administreres 1-2 timer før DLMO og sengetid (van Geijlswijk et al. 2010). Dette forsøg viste, at lav dosis melatonin (0,05 mg/kg) er effektiv hos børn, når den gives mindst 1-2 timer før den individuelle DLMO og den ønskede sengetid. Dette betyder, at frigivelsen af ​​melatonin fra enhver farmaceutisk formulering bør ske hurtigt nok til at opnå forudsigelige høje niveauer inden for det ønskede tidsrum før forekomsten af ​​(baseline) DLMO for at inducere et fasefremskridt. Disse høje maksimale serumniveauer kort efter administration (Tmax) betyder, at frigivelseshastigheden af ​​melatonin fra formuleringen skal være så hurtig som muligt, og biotilgængeligheden skal være så høj som muligt.

Melatonin er kendt for sin lave og variable biotilgængelighed hos mennesker på grund af en høj first pass-effekt og variabel farmakokinetik og kort halveringstid. For at forhindre eksponering af patienter med unødvendige høje doser af melatonin og for at opnå en kort Tmax og høj biotilgængelighed af melatonin, skal en korrekt formulering defineres. Derved skal biotilgængeligheden gøres mindre variabel for at forstå de biologiske effekter af melatonin (Di 1997).

Mål/målsætning. Denne undersøgelse, et trefaset cross-over-studie, har til formål at definere en passende formulering til oral og mundhulemelatonin til behandling af søvnløshed ved at undersøge Tmax og relativ biotilgængelighed afledt af melatoninniveauer i spytprøver fra raske frivillige efter administration af melatonin i forskellige formuleringer: 2,5 mg melatonin kapsel med øjeblikkelig frigivelse (fremstillet af Apotheek UMCU), 1 mg melatonin tablet med øjeblikkelig frigivelse (produceret af Tiofarma), lavdosis 0,1 mg melatonin original Sleepzz tablet (produceret af Vemedia Manufacturing BV).

Studere design. Tre-faset krydsoverstudie. Studie-population. Studiepopulationen vil bestå af 10 raske frivillige (mænd) i alderen 18 til 35 år uden søvnløshed. De vil blive rekrutteret i Holland. Intervention. Interventionen starter mellem kl. 10.00 og 11.00, når deltageren skyller munden med vand, venter 15 minutter og begynder at tygge på en vatprop i løbet af 1 minut. Umiddelbart derefter vil deltageren administrere en af ​​IMP'erne i henhold til instruktionerne. Tabletten og kapslen vil blive synket. Den sublinguale tablet vil blive administreret sublingualt. 10 minutter efter administration vil forsøgspersonerne drikke et glas vand og efterfølgende forsøge at sluge så meget væske (inklusive spyt), for at forhindre kontaminering af spytprøven med det resterende eksogene melatonin. 15 minutter, 30 minutter, 1 time, 1,5 time, 2 timer og 3 timer efter oral administration vil deltageren tygge på nye bomuldspropper i løbet af 1 minut. Efter administration af den sublinguale tablet vil spytprøver blive opsamlet 25 minutter, 40 minutter, 60 minutter, 1,5 time, 2 timer og 3 timer efter sublingual administration. 15 minutter før hver prøvetagning vil forsøgspersonen skylle munden med vand. Bomuldspropperne med spyt vil blive opbevaret i et reagensglas i fryseren og vil blive analyseret af Ziekenhuis Gelderse Vallei.

Hovedundersøgelsens endepunkt: Tmax og relativ biotilgængelighed af oral og mundhulemelatonin afledt af melatoninniveauer i spytprøver fra raske frivillige.

Arten og omfanget af byrden og risici forbundet med deltagelse, fordele og gruppetilhørsforhold:

Denne undersøgelse vil belaste deltagerne i et lille omfang. Som nævnt før tolereres melatonin godt og rapporteres ikke at have en tømmermændseffekt. Dets sjældent forekommende bivirkninger omfatter træthed, svimmelhed, kvalme, let døsighed, hypotermi og hovedpine (Wagner 1998, Waldhauser 1990, Dahlitz 1991, Garfinkel 1995, Dollins 1994). Udover det vil deltagerne blive bedt om at udføre simple handlinger i løbet af 3 interventionsdage i kun 3 timer.

Det originale Sleepzz-bord med lav dosis på 0,1 mg melatonin er tilgængeligt uden recept på apoteker i Holland. Tabletten vil også indeholde lav dosis melatonin, henholdsvis 1 mg, og kapslen vil indeholde almindelig dosis melatonin (2,5 mg). Disse doser er sikre for voksne og børn. Der er publiceret nogle få rapporter om konsekvenserne af langtidsbehandling med melatonin hos mennesker. (Svære) bivirkninger blev ikke beskrevet i disse rapporter. (Van Geijlswijk 2011, Jan et al. 1996, Jan et al. 1994, Gilberg et al. 1997, Smits et al. 2001, Arendt 2000).