La biodisponibilità relativa della melatonina orale e oromucosa in diverse formulazioni in volontari umani sani. (Melaform)

Il ritmo circadiano, il ciclo sonno-veglia, è regolato principalmente dalla melatonina. La sintesi della melatonina è stimolata dall'assenza di luce, portando a livelli sierici di picco prima di coricarsi. Negli esseri umani, questo neuroormone endogeno di "segnalazione" induce il sonno.

La melatonina esogena può essere benefica in diversi disturbi del sonno inclusa l'insonnia della fase del sonno ritardata (Dahlitz et al. 1991, Regestein et al. 1995), l'insonnia correlata a carenza di melatonina (specialmente negli anziani) (Garfinkel 1995, Etzioni et al. 1995) e disturbo del sonno da lavoro a turni (Folkard et al. 1993, Skene et al. 1996).

Uno studio controllato randomizzato di van Geijlswijk et al. (van Geijlswijk 2010) ha dimostrato che non è possibile dimostrare alcuna relazione tra la dose di melatonina (0,05-0,15 mg/kg) e lo spostamento del tempo di insorgenza del sonno (SOT), l'accorciamento della latenza dell'insorgenza del sonno (SOL) e lo spostamento della melatonina a luce fioca (DLMO) . D'altra parte, i tempi di somministrazione della melatonina hanno avuto un effetto clinicamente e statisticamente significativo su tutti e tre i parametri. La tempistica della somministrazione di melatonina in relazione al basale DLMO determina l'avanzamento di fase, come può essere misurato dallo spostamento di DLMO e SOT a un'ora precedente della sera, risultando anche in un SOL più breve. La melatonina deve essere somministrata in una fascia oraria strettamente definita prima della DLMO endogena e prima di coricarsi. L'anticipo di fase si verifica quando la melatonina viene somministrata 1-2 ore prima della DLMO e prima di coricarsi (van Geijlswijk et al. 2010). Questo studio ha dimostrato che un basso dosaggio di melatonina (0,05 mg/kg) è efficace nei bambini se somministrato almeno 1-2 ore prima della DLMO individuale e dell'ora di coricarsi desiderata. Ciò significa che il rilascio di melatonina da qualsiasi formulazione farmaceutica dovrebbe avvenire abbastanza velocemente da raggiungere livelli elevati predittivi entro l'intervallo di tempo desiderato prima che si verifichi la DLMO (di base) per indurre un avanzamento di fase. Questi elevati livelli sierici massimi subito dopo la somministrazione (Tmax) indicano che il tasso di rilascio di melatonina dalla formulazione deve essere il più rapido possibile e la biodisponibilità deve essere la più elevata possibile.

La melatonina è nota per la sua biodisponibilità bassa e variabile nell'uomo a causa di un elevato effetto di primo passaggio, farmacocinetica variabile e breve emivita. Al fine di prevenire l'esposizione di pazienti con dosi elevate non necessarie di melatonina e al fine di ottenere un breve Tmax e un'elevata biodisponibilità della melatonina, è necessario definire una formulazione adeguata. Pertanto, la biodisponibilità deve essere resa meno variabile per comprendere gli effetti biologici della melatonina (Di 1997).

Scopo/obiettivo. Questo studio, uno studio cross-over in tre fasi, mira a definire una corretta formulazione per la melatonina orale e oromucosale per il trattamento dell'insonnia studiando il Tmax e la relativa biodisponibilità derivata dai livelli di melatonina in campioni salivari di volontari sani dopo la somministrazione di melatonina in diverse formulazioni: capsula a rilascio immediato di melatonina da 2,5 mg (prodotta da Apotheek UMCU), compressa a rilascio immediato di melatonina da 1 mg (prodotta da Tiofarma), compressa a basso dosaggio di melatonina originale Sleepzz da 0,1 mg (prodotta da Vemedia Manufacturing BV).

Studio-progettazione. Studio incrociato in tre fasi. Popolazione studio. La popolazione dello studio sarà composta da 10 volontari sani (maschi) di età compresa tra 18 e 35 anni senza insonnia. Saranno assunti nei Paesi Bassi. Intervento. L'intervento inizia tra le 10:00 e le 11:00 quando il partecipante si sciacqua la bocca con l'acqua, attende 15 minuti e inizia a masticare un batuffolo di cotone per 1 minuto. Subito dopo il partecipante amministrerà uno degli IMP secondo le istruzioni. La compressa e la capsula verranno ingerite. La compressa sublinguale verrà somministrata sublinguale. 10 minuti dopo la somministrazione i soggetti berranno un bicchiere d'acqua e successivamente cercheranno di deglutire tanto liquido (compresa la saliva), al fine di prevenire la contaminazione del campione di saliva con la restante melatonina esogena. A 15 minuti, 30 min, 1 ora, 1,5 ore, 2 ore e 3 ore dopo la somministrazione orale il partecipante masticherà nuovi tamponi di cotone per 1 minuto. Dopo la somministrazione della compressa sublinguale, i campioni di saliva saranno raccolti a 25 minuti, 40 minuti, 60 minuti, 1,5 ore, 2 ore e 3 ore dopo la somministrazione sublinguale. 15 minuti prima di ogni campionamento il soggetto si laverà la bocca con l'acqua. I tamponi di cotone con saliva saranno conservati in una provetta nel congelatore e saranno analizzati da Ziekenhuis Gelderse Vallei.

Endpoint principale dello studio: il Tmax e la relativa biodisponibilità della melatonina orale e oromucosa derivata dai livelli di melatonina nei campioni salivari di volontari sani.

Natura ed entità dell'onere e dei rischi associati alla partecipazione, al beneficio e alla parentela di gruppo:

Questo studio appesantirà i partecipanti in piccola misura. Come accennato in precedenza, la melatonina è ben tollerata e non risulta avere effetti postumi di una sbornia. I suoi rari effetti collaterali includono affaticamento, vertigini, nausea, lieve sonnolenza, ipotermia e mal di testa (Wagner 1998, Waldhauser 1990, Dahlitz 1991, Garfinkel 1995, Dollins 1994). Oltre a ciò, ai partecipanti verrà chiesto di eseguire semplici azioni durante 3 giorni di intervento per sole 3 ore.

Il tavolo Sleepzz originale a basso dosaggio di melatonina da 0,1 mg è disponibile senza prescrizione medica nelle farmacie nei Paesi Bassi. La compressa conterrà anche un basso dosaggio di melatonina, rispettivamente 1 mg e la capsula conterrà una dose regolare di melatonina (2,5 mg). Questi dosaggi sono sicuri per adulti e bambini. Sono stati pubblicati alcuni rapporti sulle conseguenze del trattamento a lungo termine con melatonina negli esseri umani. Gli eventi avversi (gravi) non sono stati descritti in questi report. (Van Geijlswijk 2011, Jan et al. 1996, Jan et al. 1994, Gilberg et al. 1997, Smits et al. 2001, Arendt 2000).