La biodisponibilité relative de la mélatonine orale et oromucosale dans différentes formulations chez des volontaires humains en bonne santé. (Melaform)

Le rythme circadien, le cycle veille-sommeil, est principalement régulé par la mélatonine. La synthèse de mélatonine est stimulée par l'absence de lumière, conduisant à des pics sériques avant le coucher. Chez l'homme, cette neurohormone « de signalisation » endogène induit le sommeil.

La mélatonine exogène peut être bénéfique dans différents troubles du sommeil, y compris l'insomnie retardée en phase de sommeil (Dahlitz et al. 1991, Regestein et al. 1995), l'insomnie liée à une carence en mélatonine (en particulier chez les personnes âgées) (Garfinkel 1995, Etzioni et al. 1995) et trouble du sommeil lié au travail posté (Folkard et al. 1993, Skene et al. 1996).

Un essai contrôlé randomisé de van Geijlswijk et al. (van Geijlswijk 2010) ont montré qu'aucune relation ne pouvait être démontrée entre la dose de mélatonine (0,05-0,15 mg/kg) et le décalage de l'heure d'endormissement (SOT), le raccourcissement de la latence d'endormissement (SOL) et le décalage de la mélatonine faiblement éclairée (DLMO) . D'autre part, le moment de l'administration de la mélatonine a eu un effet cliniquement et statistiquement significatif sur les trois paramètres. Le moment de l'administration de la mélatonine par rapport au DLMO de base détermine l'avance de phase, comme cela peut être mesuré par le décalage du DLMO et du SOT à une heure plus tôt dans la soirée, ce qui entraîne également un SOL plus court. La mélatonine doit être administrée dans un créneau horaire bien défini avant le DLMO endogène et avant le coucher. L'avance de phase se produit lorsque la mélatonine est administrée 1 à 2 heures avant le DLMO et l'heure du coucher (van Geijlswijk et al. 2010). Cet essai a démontré qu'une faible dose de mélatonine (0,05 mg/kg) est efficace chez les enfants lorsqu'elle est administrée au moins 1 à 2 heures avant le DLMO individuel et l'heure du coucher souhaitée. Cela signifie que la libération de mélatonine à partir de toute formulation pharmaceutique doit se produire suffisamment rapidement pour atteindre des niveaux élevés prédictifs dans le laps de temps souhaité avant l'apparition de DLMO (de base) pour induire une avance de phase. Ces niveaux sériques maximaux élevés peu de temps après l'administration (Tmax) signifient que le taux de libération de mélatonine de la formulation doit être aussi rapide que possible et que la biodisponibilité doit être aussi élevée que possible.

La mélatonine est connue pour sa biodisponibilité faible et variable chez l'homme en raison d'un effet de premier passage élevé, d'une pharmacocinétique variable et d'une courte demi-vie. Afin d'éviter l'exposition des patients à des doses inutilement élevées de mélatonine et afin d'obtenir un Tmax court et une biodisponibilité élevée de la mélatonine, une formulation appropriée doit être définie. Ainsi, la biodisponibilité doit être rendue moins variable afin de comprendre les effets biologiques de la mélatonine (Di 1997).

But/objectif. Cette étude, une étude croisée en trois phases, vise à définir une formulation appropriée pour la mélatonine orale et oromucosale pour le traitement de l'insomnie en étudiant le Tmax et la biodisponibilité relative dérivés des niveaux de mélatonine dans des échantillons salivaires de volontaires sains après administration de mélatonine dans différentes formulations : capsule à libération immédiate de mélatonine 2,5 mg (produite par Apotheek UMCU), comprimé à libération immédiate de mélatonine 1 mg (produit par Tiofarma), comprimé Sleepzz original à faible dose de mélatonine 0,1 mg (produit par Vemedia Manufacturing BV).

Étudier le design. Étude croisée en trois phases. Population étudiée. La population d'étude sera composée de 10 volontaires sains (hommes) âgés de 18 à 35 ans sans insomnie. Ils seront recrutés aux Pays-Bas. Intervention. L'intervention débute entre 10h00 et 11h00 lorsque le participant se rince la bouche avec de l'eau, attend 15 minutes et commence à mâcher un tampon de coton pendant 1 minute. Immédiatement après cela, le participant administrera l'un des IMP selon les instructions. Le comprimé et la gélule seront avalés. Le comprimé sublingual sera administré par voie sublinguale. 10 minutes après l'administration, les sujets boiront un verre d'eau et essaieront ensuite d'avaler autant de liquide (y compris la salive), afin d'éviter la contamination de l'échantillon de salive par la mélatonine exogène restante. A 15 minutes, 30 min, 1 heure, 1,5 heure, 2 heures et 3 heures après l'administration orale, le participant mastiquera de nouveaux tampons de coton pendant 1 minute. Après l'administration du comprimé sublingual, des échantillons de salive seront prélevés 25 minutes, 40 minutes, 60 minutes, 1,5 heure, 2 heures et 3 heures après l'administration sublinguale. 15 minutes avant chaque prélèvement, le sujet se rincera la bouche avec de l'eau. Les tampons de coton avec salivaire seront conservés dans une éprouvette au congélateur et seront analysés par Ziekenhuis Gelderse Vallei.

Critère d'évaluation principal de l'étude : le Tmax et la biodisponibilité relative de la mélatonine orale et oromuceuse dérivée des niveaux de mélatonine dans les échantillons salivaires de volontaires sains.

Nature et ampleur du fardeau et des risques associés à la participation, aux avantages et à l'appartenance au groupe :

Cette étude chargera les participants dans une faible mesure. Comme mentionné précédemment, la mélatonine est bien tolérée et n'est pas signalée comme ayant un effet de gueule de bois. Ses effets secondaires rares incluent fatigue, étourdissements, nausées, somnolence légère, hypothermie et maux de tête (Wagner 1998, Waldhauser 1990, Dahlitz 1991, Garfinkel 1995, Dollins 1994). En plus de cela, les participants seront amenés à réaliser des gestes simples pendant 3 jours d'intervention pour seulement 3 heures.

La table Sleepzz originale à faible dose de 0,1 mg de mélatonine est disponible sans ordonnance dans les pharmacies aux Pays-Bas. Le comprimé contiendra également une faible dose de mélatonine, respectivement 1 mg et la gélule contiendra une dose régulière de mélatonine (2,5 mg). Ces dosages sont sans danger pour les adultes et les enfants. Quelques rapports ont été publiés sur les conséquences d'un traitement à long terme par la mélatonine chez l'homme. Les événements indésirables (graves) n'ont pas été décrits dans ces rapports. (Van Geijlswijk 2011, Jan et al. 1996, Jan et al. 1994, Gilberg et al. 1997, Smits et al. 2001, Arendt 2000).