Den relative biotilgjengeligheten av oralt og oromukosalt melatonin i forskjellige formuleringer hos friske frivillige. (Melaform)

Døgnrytmen, søvn-våkne-syklusen, reguleres hovedsakelig av melatonin. Syntesen av melatonin stimuleres av fravær av lys, noe som fører til maksimale serumnivåer før sengetid. Hos mennesker induserer dette endogene "signalerende" nevrohormonet søvn.

Eksogent melatonin kan være gunstig ved forskjellige søvnforstyrrelser, inkludert forsinket søvnfase-søvnløshet (Dahlitz et al. 1991, Regestein et al. 1995), melatonin-mangel-relatert søvnløshet (spesielt hos eldre) (Garfinkel 1995, Etzioni et al.) og 1995. skiftarbeid søvnforstyrrelse (Folkard et al. 1993, Skene et al. 1996).

En randomisert kontrollert studie av van Geijlswijk et al. (van Geijlswijk 2010) viste at det ikke kunne påvises noen sammenheng mellom melatonindose (0,05-0,15 mg/kg) og forskyvning av innsovningstidspunkt (SOT), forkorting av innsettende søvnlatens (SOL) og forskyvning av melatonin med svakt lys (DLMO) . På den annen side hadde tidspunktet for administrering av melatonin en klinisk og statistisk signifikant effekt på alle tre parametrene. Tidspunktet for administrering av melatonin i forhold til baseline DLMO bestemmer fasefremgangen, som kan måles ved skiftet av DLMO og SOT til et tidligere tidspunkt på kvelden, noe som også resulterer i en kortere SOL. Melatonin må administreres i et tett definert tidsrom før endogen DLMO og før leggetid. Fasefremgangen skjer når melatonin administreres 1-2 timer før DLMO og leggetid (van Geijlswijk et al. 2010). Denne studien viste at lav dose melatonin (0,05 mg/kg) er effektiv hos barn når det gis minst 1-2 timer før den individuelle DLMO og ønsket sengetid. Dette betyr at frigjøring av melatonin fra enhver farmasøytisk formulering bør skje raskt nok for å oppnå prediktive høye nivåer innenfor den ønskede tidsluken før forekomsten av (grunnlinje) DLMO for å indusere et fasefremgang. Disse høye maksimale serumnivåene kort tid etter administrering (Tmax) betyr at frigjøringshastigheten av melatonin fra formuleringen må være så raskt som mulig og biotilgjengeligheten må være så høy som mulig.

Melatonin er kjent for sin lave og variable biotilgjengelighet hos mennesker på grunn av en høy førstegangseffekt og variabel farmakokinetikk og kort halveringstid. For å forhindre eksponering av pasienter med unødvendig høye doser melatonin og for å oppnå en kort Tmax og høy biotilgjengelighet av melatonin, må en riktig formulering defineres. Derved må biotilgjengeligheten gjøres mindre variabel for å forstå de biologiske effektene av melatonin (Di 1997).

Mål/mål. Denne studien, en trefaset cross-over-studie, tar sikte på å definere en riktig formulering for oral og munnhulemelatonin for behandling av søvnløshet ved å undersøke Tmax og relativ biotilgjengelighet avledet fra melatoninnivåer i spyttprøver fra friske frivillige etter administrering av melatonin i forskjellige formuleringer: 2,5 mg melatonin kapsel med umiddelbar frigjøring (produsert av Apotheek UMCU), 1 mg melatonin tablett med umiddelbar frigjøring (produsert av Tiofarma), lavdose 0,1 mg melatonin original Sleepzz tablett (produsert av Vemedia Manufacturing BV).

Studere design. Tre-faset kryssstudie. Studie-populasjon. Studiepopulasjonen vil bestå av 10 friske frivillige (mann) i alderen 18 til 35 år uten søvnløshet. De skal rekrutteres i Nederland. Innblanding. Intervensjonen starter mellom 10:00 og 11:00 når deltakeren skyller munnen med vann, venter 15 minutter og begynner å tygge på en bomullsplugg i løpet av 1 minutt. Rett etter det vil deltakeren administrere en av IMP-ene i henhold til instruksjonene. Tabletten og kapselen vil bli svelget. Den sublinguale tabletten vil bli administrert sublingualt. 10 minutter etter administrering vil forsøkspersonene drikke ett glass vann og deretter prøve å svelge så mye væske (inkludert spytt), for å forhindre kontaminering av spyttprøven med gjenværende eksogent melatonin. 15 minutter, 30 minutter, 1 time, 1,5 time, 2 timer og 3 timer etter oral administrering vil deltakeren tygge på nye bomullsplugger i løpet av 1 minutt. Etter administrering av den sublinguale tabletten vil spyttprøver tas 25 minutter, 40 minutter, 60 minutter, 1,5 time, 2 timer og 3 timer etter sublingual administrering. 15 minutter før hver prøvetaking vil forsøkspersonen skylle munnen med vann. Bomullspluggene med spytt vil bli bevart i et reagensglass i fryseren og vil bli analysert av Ziekenhuis Gelderse Vallei.

Hovedundersøkelsens endepunkt: Tmax og relativ biotilgjengelighet av oralt og munnhulemelatonin avledet fra melatoninnivåer i spyttprøver fra friske frivillige.

Arten og omfanget av byrden og risikoen knyttet til deltakelse, nytte og gruppetilknytning:

Denne studien vil belaste deltakerne i liten grad. Som nevnt tidligere tolereres melatonin godt og er ikke rapportert å ha bakruseffekt. De sjeldne bivirkningene inkluderer tretthet, svimmelhet, kvalme, mild døsighet, hypotermi og hodepine (Wagner 1998, Waldhauser 1990, Dahlitz 1991, Garfinkel 1995, Dollins 1994). I tillegg vil deltakerne bli bedt om å utføre enkle handlinger i løpet av 3 intervensjonsdager i kun 3 timer.

Det originale Sleepzz-bordet med lav dose 0,1 mg melatonin er tilgjengelig uten resept i apotek i Nederland. Tabletten vil også inneholde lav dose melatonin, henholdsvis 1 mg og kapselen vil inneholde vanlig dose melatonin (2,5 mg). Disse dosene er trygge for voksne og barn. Det er publisert noen få rapporter om konsekvensene av langtidsbehandling med melatonin hos mennesker. (Alvorlige) bivirkninger ble ikke beskrevet i disse rapportene. (Van Geijlswijk 2011, Jan et al. 1996, Jan et al. 1994, Gilberg et al. 1997, Smits et al. 2001, Arendt 2000).