건강한 인간 지원자의 다양한 제형에서 경구 및 구강점막 멜라토닌의 상대적 생체이용률. (Melaform)

수면-각성 주기인 일주기 리듬은 주로 멜라토닌에 의해 조절됩니다. 멜라토닌의 합성은 빛이 없을 때 자극되어 취침 전에 혈청 수치가 최고조에 이릅니다. 인간의 경우 이 내인성 "신호" 신경 호르몬이 수면을 유도합니다.

외인성 멜라토닌은 지연된 수면 단계 불면증(Dahlitz et al. 1991, Regestein et al. 1995), 멜라토닌 결핍 관련 불면증(특히 노인의 경우)(Garfinkel 1995, Etzioni et al. 1995) 및 교대 근무 수면 장애(Folkard et al. 1993, Skene et al. 1996).

van Geijlswijk 등의 무작위 통제 시험. (van Geijlswijk 2010)은 멜라토닌 용량(0.05-0.15mg/kg)과 수면 시작 시간(SOT)의 이동, 수면 시작 대기 시간(SOL)의 단축 및 희미한 빛 멜라토닌(DLMO)의 이동 사이에 어떠한 관계도 입증할 수 없음을 보여주었습니다. . 한편, 멜라토닌 투여 시기는 세 가지 매개변수 모두에 임상적으로나 통계적으로 유의미한 영향을 미쳤습니다. 기준선 DLMO와 관련하여 멜라토닌 투여 시기는 DLMO 및 SOT가 저녁의 더 빠른 시간으로 이동하여 측정될 수 있는 것처럼 단계 진행을 결정하며 결과적으로 SOL도 더 짧아집니다. 멜라토닌은 내인성 DLMO 전과 취침 전에 밀접하게 정의된 시간 슬롯에 투여되어야 합니다. 단계 진행은 멜라토닌이 DLMO 및 취침 시간 1-2시간 전에 투여될 때 발생합니다(van Geijlswijk et al. 2010). 이 시험은 저용량 멜라토닌(0.05mg/kg)이 개별 DLMO 및 원하는 취침 시간 최소 1-2시간 전에 제공될 때 어린이에게 효과적임을 입증했습니다. 이는 단계 진행을 유도하기 위해 (기준선) DLMO가 발생하기 전에 원하는 시간 슬롯 내에서 예측 가능한 높은 수준을 달성하기 위해 임의의 제약 제제로부터의 멜라토닌 방출이 충분히 빨리 발생해야 함을 의미합니다. 투여 직후 이러한 높은 최대 혈청 수치(Tmax)는 제제로부터의 멜라토닌 방출 속도가 가능한 한 빨라야 하고 생체이용률이 가능한 높아야 함을 의미합니다.

멜라토닌은 높은 1차 통과 효과(first pass effect) 및 다양한 약동학 및 짧은 반감기로 인해 인간에서 생체이용률이 낮고 가변적인 것으로 알려져 있습니다. 환자가 불필요하게 고용량의 멜라토닌에 노출되는 것을 방지하고 멜라토닌의 짧은 Tmax와 높은 생체이용률을 달성하기 위해서는 적절한 제형이 정의되어야 합니다. 따라서 멜라토닌의 생물학적 효과를 이해하기 위해서는 생체이용률이 덜 가변적이어야 합니다(Di 1997).

목표/목표. 3단계 교차 연구인 이 연구는 건강한 지원자의 타액 샘플에서 멜라토닌을 투여한 후 멜라토닌 수준에서 파생된 Tmax 및 상대적 생체 이용률을 조사하여 불면증 치료를 위한 경구 및 구강점막 멜라토닌의 적절한 제형을 정의하는 것을 목표로 합니다. 다양한 제형: 2,5mg 멜라토닌 즉시 방출 캡슐(Apotheeek UMCU 제조), 1mg 멜라토닌 즉시 방출 정제(Tiofarma 제조), 저용량 0.1mg 멜라토닌 오리지널 Sleepzz 정제(Vemedia Manufacturing BV 제조).

연구 설계. 3단계 교차 연구. 연구 인구. 연구 모집단은 불면증이 없는 18세에서 35세 사이의 건강한 지원자(남성) 10명으로 구성됩니다. 그들은 네덜란드에서 채용될 것입니다. 간섭. 오전 10시에서 11시 사이에 참가자가 물로 입을 헹구고 15분을 기다린 후 1분 동안 면봉을 씹기 시작하면 개입이 시작됩니다. 그 직후 참가자는 지침에 따라 IMP 중 하나를 관리합니다. 정제와 캡슐을 삼킬 것입니다. 설하 정제는 설하로 투여될 것이다. 투여 10분 후 피험자는 물 한 컵을 마시고 계속해서 남은 외인성 멜라토닌으로 타액 샘플이 오염되는 것을 방지하기 위해 최대한 많은 액체(타액 포함)를 삼키려고 합니다. 경구 투여 후 15분, 30분, 1시간, 1.5시간, 2시간 및 3시간에 참가자는 1분 동안 새 면봉을 씹을 것입니다. 설하 정제 투여 후 타액 샘플은 설하 투여 후 25분, 40분, 60분, 1.5시간, 2시간 및 3시간에 수집됩니다. 각 시료 채취 15분 전에 피험자는 물로 입을 헹굴 것입니다. 타액이 있는 면봉은 냉동고의 시험관에 보관되며 Ziekenhuis Gelderse Vallei가 분석합니다.

주요 연구 종점: 건강한 지원자의 타액 샘플에서 멜라토닌 수준에서 파생된 경구 및 구강점막 멜라토닌의 Tmax 및 상대적 생체이용률.

참여, 혜택 및 그룹 관련성과 관련된 부담 및 위험의 특성 및 범위:

이 연구는 참가자들에게 약간의 부담이 될 것입니다. 앞서 언급했듯이 멜라토닌은 내약성이 좋으며 숙취 효과가 있는 것으로 보고되지 않았습니다. 거의 발생하지 않는 부작용으로는 피로, 현기증, 메스꺼움, 가벼운 졸음, 저체온증 및 두통이 있습니다(Wagner 1998, Waldhauser 1990, Dahlitz 1991, Garfinkel 1995, Dollins 1994). 그 외에도 참가자들은 3일 동안 단 3시간 동안 간단한 작업을 수행하도록 요청받을 것입니다.

저용량 0.1mg 멜라토닌 오리지널 Sleepzz 테이블은 네덜란드의 약국에서 처방전 없이 구입할 수 있습니다. 정제에는 각각 1mg의 저용량 멜라토닌이 포함되며 캡슐에는 일반 용량의 멜라토닌(2,5mg)이 포함됩니다. 이 복용량은 성인과 어린이에게 안전합니다. 인간의 멜라토닌 장기 치료 결과에 대한 몇 가지 보고서가 발표되었습니다. (심각한) 부작용은 이 보고서에 기술되지 않았습니다. (Van Geijlswijk 2011, Jan et al. 1996, Jan et al. 1994, Gilberg et al. 1997, Smits et al. 2001, Arendt 2000).