Suun ja suun ja limakalvon melatoniinin suhteellinen biologinen hyötyosuus eri formulaatioissa terveillä vapaaehtoisilla. (Melaform)

Vuorokausirytmiä, uni-valveilujaksoa, säätelee pääasiassa melatoniini. Valon puute stimuloi melatoniinin synteesiä, mikä johtaa seerumin huippupitoisuuksiin ennen nukkumaanmenoa. Ihmisillä tämä endogeeninen "signaloiva" neurohormoni indusoi unta.

Eksogeeninen melatoniini voi olla hyödyllinen erilaisissa unihäiriöissä, mukaan lukien viivästynyt univaiheen unettomuus (Dahlitz ym. 1991, Regestein et al. 1995), melatoniinin puutteeseen liittyvä unettomuus (erityisesti vanhuksilla) (Garfinkel 1995, Etzioni et al. 1995) ja vuorotyön unihäiriö (Folkard et ai. 1993, Skene et ai. 1996).

Satunnaistettu kontrolloitu tutkimus van Geijlswijk et al. (van Geijlswijk 2010) osoittivat, että mitään yhteyttä ei voitu osoittaa melatoniiniannoksen (0,05-0,15 mg/kg) ja unen alkamisajan (SOT) siirtymisen, unen alkamislatenssin (SOL) lyhenemisen ja melatoniinin hämärän siirtymisen (DLMO) välillä. . Toisaalta melatoniinin annon ajoituksella oli kliinisesti ja tilastollisesti merkitsevä vaikutus kaikkiin kolmeen parametriin. Melatoniinin annostelun ajoitus suhteessa lähtötason DLMO:han määrää vaiheen etenemisen, mikä voidaan mitata DLMO:n ja SOT:n siirtymisellä aikaisempaan aikaan illalla, mikä johtaa myös lyhyempään SOL:iin. Melatoniini on annettava tarkasti määritellyssä aikavälissä ennen endogeenistä DLMO:ta ja ennen nukkumaanmenoa. Vaiheen eteneminen tapahtuu, kun melatoniinia annetaan 1-2 tuntia ennen DLMO:ta ja nukkumaanmenoa (van Geijlswijk et al. 2010). Tämä tutkimus osoitti, että pieni melatoniiniannos (0,05 mg/kg) on ​​tehokas lapsilla, kun se annetaan vähintään 1-2 tuntia ennen yksittäistä DLMO:ta ja haluttua nukkumaanmenoaikaa. Tämä tarkoittaa, että melatoniinin vapautumisen mistä tahansa farmaseuttisesta formulaatiosta tulisi tapahtua riittävän nopeasti, jotta saavutetaan ennustavat korkeat tasot halutussa aikavälissä ennen (perustason) DLMO:n esiintymistä vaiheen etenemisen indusoimiseksi. Nämä korkeat seerumin enimmäistasot pian annon jälkeen (Tmax) tarkoittavat, että melatoniinin vapautumisnopeuden formulaatiosta on oltava mahdollisimman nopea ja biologisen hyötyosuuden on oltava mahdollisimman korkea.

Melatoniini tunnetaan alhaisesta ja vaihtelevasta biologisesta hyötyosuudestaan ​​ihmisillä korkean ensikierron vaikutuksen, vaihtelevan farmakokinetiikan ja lyhyen puoliintumisajan ansiosta. Jotta vältetään potilaiden altistuminen tarpeettomasti suurille melatoniiniannoksille ja jotta saavutettaisiin lyhyt melatoniinin Tmax ja korkea biologinen hyötyosuus, on määritettävä oikea formulaatio. Siten biologista hyötyosuutta on vähennettävä, jotta voidaan ymmärtää melatoniinin biologiset vaikutukset (Di 1997).

Tavoite/tavoite. Tämä kolmivaiheinen ristikkäinen tutkimus pyrkii määrittelemään oikeanlainen formulaatio suun ja suun limakalvon melatoniinille unettomuuden hoitoon tutkimalla Tmax-arvoa ja suhteellista biologista hyötyosuutta, jotka on johdettu melatoniinitasoista terveiden vapaaehtoisten sylkinäytteissä melatoniinin antamisen jälkeen erilaisia ​​formulaatioita: 2,5 mg melatoniinia välittömästi vapauttava kapseli (valmistaja Apotheek UMCU), 1 mg melatoniinia välittömästi vapauttava tabletti (valmistaja Tiofarma), pieniannoksinen 0,1 mg melatoniini alkuperäinen Sleepzz-tabletti (tuottaja Vemedia Manufacturing BV).

Opiskelu-suunnittelu. Kolmivaiheinen ristikkäinen opiskelu. Opiskeluväestö. Tutkimuspopulaatio koostuu 10 terveestä vapaaehtoisesta (mies), jotka ovat iältään 18-35 vuotta vanhat ilman unettomuutta. Heidät rekrytoidaan Hollannissa. Interventio. Interventio alkaa klo 10.00-11.00, kun osallistuja huuhtelee suunsa vedellä, odottaa 15 minuuttia ja alkaa pureskella pumpulia 1 minuutin ajan. Heti tämän jälkeen osallistuja antaa yhden IMP:stä ohjeiden mukaisesti. Tabletti ja kapseli niellään. Sublingvaalinen tabletti annetaan sublingvaalisesti. 10 minuuttia annon jälkeen koehenkilöt juovat lasillisen vettä ja yrittävät sen jälkeen niellä mahdollisimman paljon nestettä (mukaan lukien sylki), jotta estetään sylkinäytteen saastuminen jäljellä olevalla eksogeenisellä melatoniinilla. 15 minuutin, 30 minuutin, 1 tunnin, 1,5 tunnin, 2 tunnin ja 3 tunnin kuluttua oraalisen annon jälkeen osallistuja pureskelee uusia pumpulitulppia 1 minuutin ajan. Sublingvaalisen tabletin annon jälkeen sylkinäytteet kerätään 25 minuuttia, 40 minuuttia, 60 minuuttia, 1,5 tuntia, 2 tuntia ja 3 tuntia kielen alle annetun annon jälkeen. 15 minuuttia ennen jokaista näytteenottoa koehenkilö huuhtelee suunsa vedellä. Sylkeä sisältävät pumpulitulpat säilytetään koeputkessa pakastimessa ja Ziekenhuis Gelderse Vallei analysoi ne.

Tutkimuksen pääpäätepiste: suun ja suumukosaalisen melatoniinin Tmax ja suhteellinen hyötyosuus, joka on johdettu terveiden vapaaehtoisten sylkinäytteissä olevista melatoniinitasoista.

Osallistumiseen, hyötyyn ja ryhmäsuhteeseen liittyvien rasitteiden ja riskien luonne ja laajuus:

Tämä tutkimus rasittaa osallistujia vähäisessä määrin. Kuten aiemmin mainittiin, melatoniini on hyvin siedetty, eikä sillä ole raportoitu krapulavaikutusta. Sen harvoin esiintyviä sivuvaikutuksia ovat väsymys, huimaus, pahoinvointi, lievä uneliaisuus, hypotermia ja päänsärky (Wagner 1998, Waldhauser 1990, Dahlitz 1991, Garfinkel 1995, Dollins 1994). Lisäksi osallistujia pyydetään suorittamaan yksinkertaisia ​​toimintoja 3 interventiopäivän aikana vain 3 tunnin ajan.

Alkuperäinen pieniannoksinen 0,1 mg melatoniini Sleepzz -pöytä on saatavana ilman reseptiä Alankomaiden apteekeista. Tabletti sisältää myös pienen annoksen melatoniinia, vastaavasti 1 mg, ja kapseli sisältää tavallisen annoksen melatoniinia (2,5 mg). Nämä annokset ovat turvallisia aikuisille ja lapsille. Muutamia raportteja on julkaistu pitkäaikaisen melatoniinihoidon seurauksista ihmisillä. (Vakavia) haittavaikutuksia ei kuvattu näissä raporteissa. (Van Geijlswijk 2011, Jan et ai. 1996, Jan et ai. 1994, Gilberg et ai. 1997, Smits et ai. 2001, Arendt 2000).