用于治疗干细胞移植后病毒感染的多病毒特异性 T 细胞 (CHARMS)

纳入标准：

对于初始 VST 和随后的输注：如果患者有 CMV、腺病毒、EBV、BK 病毒和/或 HHV6 感染/疾病持续或复发，尽管经过 14 天的标准治疗或治疗失败后，他们将有资格进行任何类型的同种异体移植7 天的标准治疗或如果不能耐受标准治疗。 持续感染 JC 病毒的患者也符合条件。

1. 使用骨髓或外周血干细胞或单脐带血或双脐带血进行过清髓性或非清髓性同种异体造血干细胞移植。

2. 尽管进行了标准治疗，仍治疗以下持续性或复发性感染；

   1. CMV：标准治疗后持续或复发的 CMV 疾病或感染的治疗。 对于 CMV 感染，标准治疗被定义为使用更昔洛韦、膦甲酸或西多福韦进行抗病毒治疗。

      • CMV 病：定义为通过内脏部位的活检标本（通过培养或组织学）证实 CMV 或通过支气管肺泡灌洗液中的培养或直接荧光抗体染色检测到 CMV，存在新的或变化的肺浸润或与眼科检查发现 CMV 视网膜炎。
      • CMV 感染：定义为通过 PCR 或 pp65 抗原血症或从一个部位（如粪便、血液、尿液或鼻咽）培养检测到 CMV 阳性。
      • 抗病毒治疗失败：定义为在抗病毒治疗 7 天后通过 PCR 或 pp65 抗原血症测量的外周血或任何疾病部位的病毒载量上升或下降小于 50%。

   2. 腺病毒：尽管进行了标准治疗，但仍要治疗持续性腺病毒感染或疾病。 标准治疗定义为使用西多福韦或替代抗病毒药物进行抗病毒治疗，如果患者因肾功能不佳而不能耐受西多福韦治疗。

      • 腺病毒感染：定义为通过 PCR 或培养从一个部位（如粪便、血液、尿液或鼻咽）检测到腺病毒阳性。
      • 腺病毒病：定义为通过 PCR、DFA 或培养物从两个或多个部位（例如粪便或血液或尿液或鼻咽）检测到腺病毒阳性。
      • 治疗失败：定义为在抗病毒治疗 7 天后外周血或任何疾病部位的病毒载量上升或下降小于 50%（通过 PCR 或任何其他定量测定法测量）。

   3. EBV：用于治疗尽管进行了标准治疗仍持续存在的 EBV 感染。 对于 EBV 感染，标准疗法被定义为在患有 CD20+ve 肿瘤的患者中给予 375mg/m2 利妥昔单抗 1-4 剂。

      • EBV 感染：定义为通过免疫细胞化学或原位 PCR 在肿瘤细胞中检测到 EBV 基因组的活检证实的淋巴瘤，或与 EBV 淋巴瘤一致的临床或影像学发现和/或外周血中 EBV 病毒载量升高。
      • 治疗失败的定义为：EBV 淋巴瘤疾病部位的反应增加或低于 50%，或者，在第一剂利妥昔单抗后，外周血或任何疾病部位的 EBV 病毒载量增加或下降低于 50%。

   4. BK 病毒：尽管使用西多福韦或来氟米特进行抗病毒治疗，但仍治疗持续性 BK 病毒感染或 BK 病毒病。 没有定义明确的标准治疗。 西多福韦以低剂量和高剂量给药于伴有 BK 感染的 HSCT 患者，但尚无随机试验证明其临床疗效。 在小型试验中，来氟米特具有抗 BK 病毒的活性，因此，鉴于缺乏明确的一线选择，我们将考虑将该药物作为西多福韦的可接受替代品。

      • BK 病毒感染定义为通过 PCR 或培养在一个部位（例如血液或尿液）检测到 BK 病毒阳性。
      • BK 病毒病定义为通过培养或 PCR 可在血液或尿液或其他体液中检测到 BK 病毒以及疾病症状，包括但不限于持续性显微镜或肉眼血尿或在多个部位可检测到 BK 病毒。
      • 治疗失败定义为外周血或任何疾病部位的病毒载量上升或下降小于 50%，如通过 PCR 或任何其他定量测定法测量）或抗病毒治疗 7 天后血尿恶化。

   5. HHV6：尽管使用更昔洛韦、西多福韦和膦甲酸进行抗病毒治疗，但仍持续存在 HHV6 感染或疾病的治疗。 没有定义明确的标准治疗。 更昔洛韦、西多福韦和膦甲酸都具有不同的体外抗 HHV-6 活性，并且可能在治疗 HHV-6 相关疾病方面发挥作用——因此我们可以接受使用一种或多种这些药物的抗病毒治疗作为初始治疗。

      • HHV6 病毒感染定义为通过 PCR 检测到 HHV-6 水平升高或在一个部位（例如脑脊液或血液）中检测到阳性培养物。
      • HHV6 疾病被定义为在一处或多处如血液或 CSF 中存在可通过培养或 PCR 检测到的 HHV6 以及疾病症状，包括 HHV6 脑炎症状或通过 PCR 或培养可在多于一处检测到 HHV6。
      • 治疗失败定义为在 7 天的抗病毒治疗后外周血或任何疾病部位（通过 PCR 或任何其他定量测定法测量）中病毒载量的上升或下降小于 50%。

   6. JC 病毒：治疗进行性或持续性 JC 病毒感染或疾病而没有合适的替代治疗选择。 对腺病毒、EBV、CMV、HHV6 和 BK 病毒的抗原具有特异性的 Pepmixes 用于生成我们的多病毒特异性 VST。 没有针对罕见 JC 病毒的 pepmix 用于生成这些 CTL，但是考虑到 JC 和 BK 之间的高度同源性 (>90%) 以及 BK 病毒特异性 T 细胞靶向 VP1 和大 T 的事实（如我们的目标多病毒 VSTs）已被用于治疗 JCV-PML，导致病毒从脑脊液中清除，我们的 VSTs 可能对 JC 病毒有效。 鉴于目前缺乏针对 JC 病毒感染或 HSCT 后再激活的治疗选择以及进展为 JML 的风险（这几乎都是致命的），以及 BK 病毒定向 T 细胞对 JC 病毒感染细胞的明显活性，我们建议包括患者在本研究中患有进行性或持续性 JC 病毒，除非有合适的替代疗法可用。

      • JC 病毒感染定义为通过 PCR 检测到 JC 病毒水平升高或在一个部位（例如 CSF 或血液）中培养阳性。
      • JC 病毒病被定义为通过培养或 PCR 在一处或多处（例如血液或 CSF）中可检测到 JC 病毒的存在以及疾病症状，包括 PML 症状或通过 PCR 或培养在多于一处可检测到 JC 病毒。
3. 患有多种 CMV、EBV、腺病毒、HHV6 和 BK 病毒感染的患者符合条件，因为尽管进行了上述标准治疗，但每种感染都持续存在。 患有多次感染且一次或多次重新激活和一次或多次受控感染的患者有资格入组。
4. 入组时的临床状态允许逐渐减少类固醇至等于或小于 0.5 mg/kg/天泼尼松（或等效物）。
5. HgB>8.0
6. 在室内空气中 > 90% 的脉搏血氧饱和度
7. 可用的多病毒特定 VST
8. 如果适用，女性患者的妊娠试验阴性（接受强度降低的调节方案的生育潜力）。
9. 来自患者、父母或监护人的书面知情同意书和/或签署的同意书。

排除标准：

1. 在入组筛选后 28 天内接受 ATG、Campath 或其他免疫抑制性 T 细胞单克隆抗体的患者。

2. 患有其他不受控制的感染的患者。 对于细菌感染，患者必须接受确定性治疗并且在入组前 72 小时内没有感染进展的迹象。 对于真菌感染，患者必须接受明确的全身抗真菌治疗，并且在入组前 1 周内没有感染进展的迹象。

   进展性感染定义为败血症或新症状引起的血流动力学不稳定、感染引起的体征恶化或影像学检查结果。 没有其他体征或症状的持续发烧不会被解释为进行性感染。

3. 异基因造血干细胞移植不到 28 天或在 28 天内接受供体淋巴细胞输注 (DLI) 的患者。
4. II-IV 级活动性急性 GVHD 患者。
5. 活动性和不受控制的恶性肿瘤复发