Мультивирус-специфические Т-клетки для лечения вирусных инфекций после трансплантации стволовых клеток (CHARMS)

Критерии включения:

Для первоначальных VST и последующих инфузий: пациенты будут иметь право на любой тип аллогенной трансплантации, если у них есть инфекция/заболевание CMV, аденовируса, EBV, BK и/или HHV6, персистирующая или рецидивирующая, несмотря на 14 дней стандартной терапии ИЛИ после неэффективности лечения после 7 дней стандартной терапии ИЛИ при непереносимости стандартной терапии. Пациенты с персистирующей вирусной инфекцией JC также будут иметь право на участие.

1. Предшествующая миелоаблативная или немиелоаблативная аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток с использованием стволовых клеток костного мозга или периферической крови либо одинарной или двойной пуповинной крови.

2. Лечение следующих персистирующих или рецидивирующих инфекций, несмотря на стандартную терапию;

   1. ЦМВ: Лечение персистирующей или рецидивирующей ЦМВ-инфекции или инфекции после стандартной терапии. При ЦМВ-инфекции стандартная терапия определяется как противовирусная терапия ганцикловиром, фоскарнетом или цидофовиром.

      • ЦМВ-заболевание: определяется как выявление ЦМВ в образце биоптата из висцеральных участков (с помощью посева или гистологии) или обнаружение ЦМВ с помощью посева или прямой флуоресцентной окраски антителами в жидкости бронхоальвеолярного лаважа при наличии новых или изменяющихся легочных инфильтратов или изменений, соответствующих ЦМВ-ретинит при офтальмологическом обследовании.
      • ЦМВ-инфекция: определяется как наличие ЦМВ-положительного результата, обнаруженного с помощью ПЦР или антигенемии pp65 или посева из ОДНОГО места, такого как кал, кровь, моча или носоглотка.
      • Неэффективность противовирусной терапии: определяется как повышение или снижение менее чем на 50% вирусной нагрузки в периферической крови или любой локализации заболевания по данным ПЦР или антигенемии pp65 после 7 дней противовирусной терапии.

   2. Аденовирус: лечение персистирующей аденовирусной инфекции или заболевания, несмотря на стандартную терапию. Стандартная терапия определяется как противовирусная терапия цидофовиром или альтернативным противовирусным средством, если пациент не переносит терапию цидофовиром из-за плохой функции почек.

      • Аденовирусная инфекция: определяется как наличие аденовирусной позитивности, обнаруженной с помощью ПЦР или посева из ОДНОГО места, такого как кал, кровь, моча или носоглотка.
      • Аденовирусная болезнь: определяется как наличие аденовирусной позитивности, обнаруженной с помощью ПЦР, DFA или посева из двух или более мест, таких как кал, кровь, моча или носоглотка.
      • Неэффективность терапии: определяется как повышение или снижение менее чем на 50% вирусной нагрузки в периферической крови или любой локализации заболевания по данным ПЦР или любого другого количественного анализа) после 7 дней противовирусной терапии.

   3. ВЭБ: для лечения персистирующей инфекции ВЭБ, несмотря на стандартную терапию. Для инфекции EBV стандартная терапия определяется как ритуксимаб, назначаемый в дозе 375 мг/м 2 пациентам за 1-4 дозы с опухолью CD20+ve.

      • EBV-инфекция: определяется как лимфома, подтвержденная биопсией, с геномами EBV, обнаруженными в опухолевых клетках с помощью иммуноцитохимии или ПЦР in situ, или клинические или визуализационные данные, соответствующие лимфоме EBV и/или повышенной вирусной нагрузке EBV в периферической крови.
      • Неэффективность терапии определяется как: увеличение или менее 50% ответа в очагах поражения при EBV-лимфоме ИЛИ повышение или снижение менее чем на 50% вирусной нагрузки EBV в периферической крови или в любом очаге заболевания после 1-й дозы ритуксимаба.

   4. Вирус BK: лечение персистирующей вирусной инфекции BK или заболевания, вызванного вирусом BK, несмотря на противовирусное лечение цидофовиром или лефлуномидом. Четкого стандартного лечения не определено. Цидофовир вводили в низких дозах, а также в высоких дозах пациентам с ТГСК с BK-инфекцией, но нет доступных рандомизированных исследований, доказывающих его клиническую эффективность. В небольших исследованиях лефлуномид проявлял активность против вируса BK, поэтому мы будем рассматривать этот препарат как приемлемую альтернативу цидофовиру, учитывая отсутствие четкого варианта первой линии.

      • Вирусная инфекция BK определяется как наличие положительных вирусов BK, обнаруженных с помощью ПЦР или посева в одном месте, таком как кровь или моча.
      • Заболевание, вызванное вирусом BK, определяется как наличие вируса BK, обнаруживаемого с помощью посева или ПЦР в крови, моче или других жидкостях организма, и симптомов заболевания, включая, помимо прочего, стойкую микроскопическую или макроскопическую гематурию или обнаруживаемый вирус BK более чем в одном месте.
      • Неэффективность терапии определяется как повышение или снижение менее чем на 50% вирусной нагрузки в периферической крови или любой локализации заболевания по данным ПЦР или любого другого количественного анализа или ухудшение гематурии после 7 дней противовирусной терапии.

   5. ВГЧ6: лечение персистирующей инфекции или заболевания ВГЧ6, несмотря на противовирусное лечение ганцикловиром, цидофовиром и фоскарнетом. Четкого стандартного лечения не определено. Ганцикловир, цидофовир и фоскарнет обладают различной активностью in vitro в отношении HHV-6 и могут играть роль в лечении заболеваний, связанных с HHV-6, поэтому противовирусное лечение одним или несколькими из этих агентов будет приемлемой начальной терапией.

      • Вирусная инфекция HHV6 определяется как наличие повышенных уровней HHV-6, обнаруженных с помощью ПЦР или положительной культуры в одном месте, таком как ЦСЖ или кровь.
      • Заболевание, вызванное HHV6, определяется как наличие HHV6, обнаруживаемое с помощью посева или ПЦР в одном или нескольких местах, таких как кровь или спинномозговая жидкость, и симптомы заболевания, включая симптомы энцефалита, вызванного HHV6, ИЛИ обнаружение HHV6 с помощью ПЦР или посева в более чем одном месте.
      • Неэффективность терапии определяется как повышение или снижение менее чем на 50% вирусной нагрузки в периферической крови или любой локализации заболевания (по данным ПЦР или любого другого количественного анализа) после 7 дней противовирусной терапии.

   6. Вирус JC: Лечение прогрессирующей или персистирующей вирусной инфекции или заболевания JC без подходящего альтернативного варианта лечения. Пепмиксы, специфичные к антигенам аденовируса, EBV, CMV, HHV6 и вируса BK, используются для создания наших VST, специфичных для мультивирусов. Для создания этих ЦТЛ не используется пепмикс, специфичный для редкого вируса JC, однако, учитывая высокую степень гомологии (>90%) между JC и BK и тот факт, что специфичные для вируса BK Т-клетки, нацеленные на VP1 и Large T (как показано в нашей multivirus VST) вводили для лечения JCV-PML, что приводило к элиминации вируса из спинномозговой жидкости, вполне вероятно, что наши VST эффективны против вируса JC. Учитывая отсутствие в настоящее время вариантов лечения вирусной инфекции JC или реактивации после ТГСК и риск прогрессирования JML, который почти всегда приводит к летальному исходу, а также очевидную активность Т-клеток, направленных против вируса BK, против клеток, инфицированных вирусом JC, мы предлагаем включать пациентов с прогрессирующим или персистирующим вирусом JC в этом исследовании, если не доступна подходящая альтернативная терапия.

      • Вирусная инфекция JC определяется как наличие повышенных уровней вируса JC, обнаруженных с помощью ПЦР или положительной культуры в одном месте, таком как спинномозговая жидкость или кровь.
      • Болезнь, вызванная вирусом JC, определяется как наличие вируса JC, обнаруживаемого с помощью посева или ПЦР, в одном или нескольких участках, таких как кровь или спинномозговая жидкость, и симптомов заболевания, включая симптомы ПМЛ ИЛИ обнаруживаемого вируса JC с помощью ПЦР или посева в более чем одном месте.
3. Пациенты с множественными инфекциями, вызванными CMV, EBV, аденовирусом, вирусом HHV6 и BK, имеют право на участие, учитывая, что каждая инфекция сохраняется, несмотря на стандартную терапию, как определено выше. Пациенты с множественными инфекциями с одной или несколькими реактивациями и одной или несколькими контролируемыми инфекциями имеют право на регистрацию.
4. Клинический статус на момент включения, позволяющий снизить дозу стероидов до 0,5 мг/кг/день преднизолона (или его эквивалента) или меньше.
5. HgB>8,0
6. Пульсоксиметрия > 90% на комнатном воздухе
7. Доступные мультивирусные VST
8. Отрицательный тест на беременность у пациентов женского пола, если применимо (с детородным потенциалом, которые прошли режим кондиционирования с пониженной интенсивностью).
9. Письменное информированное согласие и/или подписанная линия согласия от пациента, родителя или опекуна.

Критерий исключения:

1. Пациенты, получающие ATG, Campath или другие иммуносупрессивные Т-клеточные моноклональные антитела в течение 28 дней после скрининга для включения в исследование.

2. Пациенты с другими неконтролируемыми инфекциями. При бактериальных инфекциях пациенты должны получать радикальную терапию и не иметь признаков прогрессирования инфекции в течение 72 часов до включения в исследование. При грибковых инфекциях пациенты должны получать системную противогрибковую терапию и не иметь признаков прогрессирования инфекции в течение 1 недели до включения в исследование.

   Прогрессирующая инфекция определяется как нестабильность гемодинамики, связанная с сепсисом или новыми симптомами, ухудшением физических признаков или рентгенологических данных, связанных с инфекцией. Сохраняющаяся лихорадка без других признаков или симптомов не будет интерпретироваться как прогрессирующая инфекция.

3. Пациенты, у которых менее 28 дней после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток или которые получили инфузию донорских лимфоцитов (DLI) в течение 28 дней.
4. Больные с активной острой РТПХ II-IV степени.
5. Активный и неконтролируемый рецидив злокачественного новообразования