Células T específicas para multivírus para o tratamento de infecções virais após transplante de células-tronco (CHARMS)

Critério de inclusão:

Para VSTs iniciais e infusões subsequentes: os pacientes serão elegíveis após qualquer tipo de transplante alogênico se tiverem CMV, adenovírus, EBV, vírus BK e/ou infecção/doença HHV6 persistente ou recorrente apesar de 14 dias de terapia padrão OU após falha do tratamento após 7 dias de terapia padrão OU se for incapaz de tolerar a terapia padrão. Pacientes com infecção persistente pelo vírus JC também serão elegíveis.

1. Transplante prévio de células-tronco hematopoiéticas alogênicas mieloablativas ou não mieloablativas usando medula óssea ou células-tronco do sangue periférico ou sangue de cordão simples ou duplo.

2. Tratamento das seguintes infecções persistentes ou recorrentes, apesar da terapia padrão;

   1. CMV: Tratamento de doença ou infecção persistente ou recidivante por CMV após terapia padrão. Para infecção por CMV, a terapia padrão é definida como terapia antiviral com ganciclovir, foscarnet ou cidofovir.

      • Doença por CMV: definida como a demonstração de CMV por amostra de biópsia de locais viscerais (por cultura ou histologia) ou a detecção de CMV por cultura ou coloração de anticorpo fluorescente direto no líquido de lavagem broncoalveolar na presença de infiltrados pulmonares novos ou em mudança ou alterações consistentes com Retinite por CMV no exame oftalmológico.
      • Infecção por CMV: definida como a presença de positividade para CMV detectada por PCR ou antigenemia pp65 ou cultura de UM local, como fezes, sangue, urina ou nasofaringe.
      • Falha da terapia antiviral: definida como um aumento ou queda de menos de 50% na carga viral no sangue periférico ou em qualquer local da doença, conforme medido por PCR ou antigenemia pp65 após 7 dias de terapia antiviral.

   2. Adenovírus: tratamento de infecção ou doença persistente por adenovírus, apesar da terapia padrão. A terapia padrão é definida como terapia antiviral com cidofovir ou um agente antiviral alternativo se o paciente não tolerar a terapia com cidofovir devido à função renal deficiente.

      • Infecção por adenovírus: definida como a presença de positividade adenoviral detectada por PCR ou cultura de UM local, como fezes, sangue, urina ou nasofaringe.
      • Doença por adenovírus: definida como a presença de positividade adenoviral detectada por PCR, DFA ou cultura de dois ou mais locais, como fezes, sangue, urina ou nasofaringe.
      • Falha da terapia: definida como um aumento ou queda de menos de 50% na carga viral no sangue periférico ou em qualquer local da doença conforme medido por PCR ou qualquer outro ensaio quantitativo) após 7 dias de terapia antiviral.

   3. EBV: Para tratamento de infecção persistente por EBV, apesar da terapia padrão. Para infecção por EBV, a terapia padrão é definida como rituximabe administrado a 375mg/m2 em pacientes por 1-4 doses com um tumor CD20+ve.

      • Infecção por EBV: definida como linfoma comprovado por biópsia com genomas de EBV detectados em células tumorais por imunocitoquímica ou PCR in situ, ou achados clínicos ou de imagem consistentes com linfoma de EBV e/ou carga viral elevada de EBV no sangue periférico.
      • A falha da terapia é definida como: Aumento ou menos de 50% de resposta nos locais da doença para linfoma EBV OU, Aumento ou queda de menos de 50% na carga viral EBV no sangue periférico ou em qualquer local da doença após a 1ª dose de rituximabe.

   4. Vírus BK: Tratamento da infecção persistente pelo vírus BK ou doença causada pelo vírus BK, apesar do tratamento antiviral com cidofovir ou leflunomida. Nenhum tratamento padrão claro é definido. O cidofovir foi administrado em doses baixas, bem como em altas doses, a pacientes de TCTH com infecções por BK, mas não há estudos randomizados disponíveis que comprovem sua eficácia clínica. Em pequenos ensaios, a leflunomida teve atividade contra o vírus BK, portanto, consideraremos esse agente uma alternativa aceitável ao cidofovir, dada a ausência de uma opção clara de primeira linha.

      • A infecção pelo vírus BK é definida como a presença de positividade do vírus BK detectada por PCR ou cultura em um local, como sangue ou urina.
      • A doença do vírus BK é definida como a presença do vírus BK detectável por cultura ou PCR no sangue ou urina ou outros fluidos corporais e sintomas da doença, incluindo, entre outros, hematúria microscópica ou macroscópica persistente ou vírus BK detectável em mais de um local.
      • A falha da terapia é definida como um aumento ou queda de menos de 50% na carga viral no sangue periférico ou em qualquer local da doença, conforme medido por PCR ou qualquer outro ensaio quantitativo) ou piora da hematúria após 7 dias de terapia antiviral.

   5. HHV6: Tratamento de infecção ou doença persistente por HHV6 apesar do tratamento antiviral com ganciclovir, cidofovir e foscarnet. Nenhum tratamento padrão claro é definido. Ganciclovir, cidofovir e foscarnet têm atividade in vitro variável contra o HHV-6 e podem desempenhar um papel no tratamento de doenças associadas ao HHV-6 - portanto, o tratamento antiviral com um ou mais desses agentes será uma terapia inicial aceitável.

      • A infecção pelo vírus HHV6 é definida como a presença de níveis elevados de HHV-6 detectados por PCR ou cultura positiva em um local, como LCR ou sangue.
      • A doença de HHV6 é definida como a presença de HHV6 detectável por cultura ou PCR em um ou mais locais, como sangue ou LCR e sintomas da doença, incluindo sintomas de encefalite por HHV6 OU HHV6 detectável por PCR ou cultura em mais de um local.
      • A falha da terapia é definida como um aumento ou queda de menos de 50% na carga viral no sangue periférico ou em qualquer local da doença (conforme medido por PCR ou qualquer outro ensaio quantitativo) após 7 dias de terapia antiviral.

   6. Vírus JC: Tratamento da infecção ou doença progressiva ou persistente do vírus JC sem opção de tratamento alternativo adequado. Pepmixes específicos para antígenos de vírus adenovírus, EBV, CMV, HHV6 e BK são usados ​​para gerar nossos VSTs específicos para multivírus. Nenhum pepmix específico para o raro vírus JC é usado para geração desses CTLs, no entanto, dada a alta homologia (> 90%) entre JC e BK e o fato de que células T específicas do vírus BK direcionadas a VP1 e Large T (como direcionado em nosso multivirus VSTs) foram administrados para tratar JCV-PML, resultando na eliminação viral do líquido cefalorraquidiano, é provável que nossos VSTs sejam eficazes contra o vírus JC. Dada a atual falta de opções de tratamento para infecção pelo vírus JC ou reativação após TCTH e o risco de progressão para JML, que é quase uniformemente fatal, e a aparente atividade de células T dirigidas pelo vírus BK contra células infectadas pelo vírus JC, propomos incluir pacientes com vírus JC progressivo ou persistente neste estudo, a menos que uma terapia alternativa adequada esteja disponível.

      • A infecção pelo vírus JC é definida como a presença de níveis elevados de vírus JC detectados por PCR ou cultura positiva em um local, como LCR ou sangue.
      • A doença do vírus JC é definida como a presença do vírus JC detectável por cultura ou PCR em um ou mais locais, como sangue ou LCR, e sintomas da doença, incluindo sintomas de PML OU vírus JC detectável por PCR ou cultura em mais de um local.
3. Pacientes com múltiplas infecções por CMV, EBV, Adenovírus, HHV6 e vírus BK são elegíveis, uma vez que cada infecção é persistente apesar da terapia padrão conforme definido acima. Pacientes com infecções múltiplas com uma ou mais reativações e uma ou mais infecções controladas são elegíveis para inscrição.
4. Estado clínico na inscrição para permitir a redução gradual dos esteroides para igual ou inferior a 0,5 mg/kg/dia de prednisona (ou equivalente).
5. HgB>8,0
6. Oximetria de pulso > 90% em ar ambiente
7. VSTs específicos de multivírus disponíveis
8. Teste de gravidez negativo em pacientes do sexo feminino, se aplicável (potencial para engravidar que recebeu um regime de condicionamento de intensidade reduzida).
9. Consentimento informado por escrito e/ou linha de consentimento assinada pelo paciente, pai ou responsável.

Critério de exclusão:

1. Pacientes recebendo ATG, Campath ou outros anticorpos monoclonais imunossupressores de células T dentro de 28 dias após a triagem para inscrição.

2. Pacientes com outras infecções não controladas. Para infecções bacterianas, os pacientes devem estar recebendo terapia definitiva e não apresentar sinais de progressão da infecção por 72 horas antes da inscrição. Para infecções fúngicas, os pacientes devem estar recebendo terapia antifúngica sistêmica definitiva e não apresentar sinais de infecção progressiva por 1 semana antes da inscrição.

   A progressão da infecção é definida como instabilidade hemodinâmica atribuível à sepse ou novos sintomas, piora dos sinais físicos ou achados radiográficos atribuíveis à infecção. Febre persistente sem outros sinais ou sintomas não será interpretada como progressão da infecção.

3. Pacientes que foram removidos há menos de 28 dias de seu transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas ou que receberam infusões de linfócitos de doadores (DLI) em 28 dias.
4. Pacientes com GVHD aguda ativa graus II-IV.
5. Recidiva ativa e descontrolada de malignidade