Cellules T multivirus spécifiques pour le traitement des infections virales après greffe de cellules souches (CHARMS)

Critère d'intégration:

Pour les VST initiales et les perfusions suivantes : les patients seront éligibles après tout type de greffe allogénique s'ils ont une infection/maladie à CMV, adénovirus, EBV, virus BK et/ou HHV6 persistante ou récurrente malgré 14 jours de traitement standard OU après échec du traitement après 7 jours de traitement standard OU si incapable de tolérer le traitement standard. Les patients atteints d'une infection persistante par le virus JC seront également éligibles.

1. Antécédents de greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques myéloablatives ou non myéloablatives utilisant des cellules souches de moelle osseuse ou de sang périphérique ou du sang de cordon simple ou double.

2. Traitement des infections persistantes ou récidivantes suivantes malgré un traitement standard ;

   1. CMV : traitement de la maladie ou de l'infection à CMV persistante ou récidivante après un traitement standard. Pour l'infection à CMV, le traitement standard est défini comme un traitement antiviral avec le ganciclovir, le foscarnet ou le cidofovir.

      • Maladie à CMV : définie comme la mise en évidence du CMV par un échantillon de biopsie provenant de sites viscéraux (par culture ou histologie) ou la détection du CMV par culture ou coloration directe d'anticorps fluorescents dans le liquide de lavage bronchoalvéolaire en présence d'infiltrats pulmonaires nouveaux ou changeants ou de changements compatibles avec Rétinite à CMV à l'examen ophtalmologique.
      • Infection à CMV : définie comme la présence d'une positivité pour le CMV telle que détectée par PCR ou antigénémie pp65 ou culture d'un site tel que les selles ou le sang ou l'urine ou le nasopharynx.
      • Échec du traitement antiviral : défini comme une augmentation ou une diminution de moins de 50 % de la charge virale dans le sang périphérique ou tout site de la maladie, telle que mesurée par PCR ou antigénémie pp65 après 7 jours de traitement antiviral.

   2. Adénovirus : traitement d'une infection ou d'une maladie persistante à adénovirus malgré un traitement standard. Le traitement standard est défini comme un traitement antiviral avec du cidofovir ou un autre agent antiviral si le patient ne tolère pas le traitement au cidofovir en raison d'une mauvaise fonction rénale.

      • Infection à adénovirus : définie comme la présence d'une positivité adénovirale détectée par PCR ou culture à partir d'un site tel que les selles ou le sang ou l'urine ou le nasopharynx.
      • Maladie à adénovirus : définie comme la présence d'une positivité adénovirale détectée par PCR, DFA ou culture à partir de deux sites ou plus tels que les selles ou le sang ou l'urine ou le nasopharynx.
      • Échec du traitement : défini comme une augmentation ou une diminution de moins de 50 % de la charge virale dans le sang périphérique ou tout site de la maladie, telle que mesurée par PCR ou tout autre test quantitatif) après 7 jours de traitement antiviral.

   3. EBV : pour le traitement de l'infection persistante à EBV malgré le traitement standard. Pour l'infection à EBV, le traitement standard est défini comme le rituximab administré à 375 mg/m2 chez les patients pour 1 à 4 doses avec une tumeur CD20+ve.

      • Infection à EBV : définie comme un lymphome prouvé par biopsie avec des génomes d'EBV détectés dans des cellules tumorales par immunocytochimie ou PCR in situ, ou des résultats cliniques ou d'imagerie compatibles avec un lymphome à EBV et/ou une charge virale élevée d'EBV dans le sang périphérique.
      • L'échec du traitement est défini comme : une augmentation ou une réponse inférieure à 50 % aux sites de la maladie pour le lymphome EBV OU, une augmentation ou une chute de moins de 50 % de la charge virale EBV dans le sang périphérique ou tout site de la maladie après la 1ère dose de rituximab.

   4. Virus BK : traitement d'une infection persistante par le virus BK ou d'une maladie à virus BK malgré un traitement antiviral par le cidofovir ou le léflunomide. Aucun traitement standard clair n'est défini. Le cidofovir a été administré à des doses faibles ainsi qu'à des doses élevées chez des patients HSCT atteints d'infections BK, mais aucun essai randomisé n'est disponible prouvant son efficacité clinique. Dans de petits essais, le léflunomide avait une activité contre le virus BK, nous considérerons donc cet agent comme une alternative acceptable au cidofovir, étant donné l'absence d'une option claire de première ligne.

      • L'infection par le virus BK est définie comme la présence d'une positivité du virus BK telle que détectée par PCR ou culture dans un site tel que le sang ou l'urine.
      • La maladie à virus BK est définie comme la présence de virus BK détectable par culture ou PCR dans le sang ou l'urine ou d'autres liquides organiques et les symptômes de la maladie, y compris, mais sans s'y limiter, une hématurie microscopique ou macroscopique persistante ou un virus BK détectable dans plus d'un site.
      • L'échec du traitement est défini comme une augmentation ou une diminution de moins de 50 % de la charge virale dans le sang périphérique ou tout site de la maladie, telle que mesurée par PCR ou tout autre test quantitatif) ou une aggravation de l'hématurie après 7 jours de traitement antiviral.

   5. HHV6 : Traitement de l'infection ou de la maladie persistante à HHV6 malgré un traitement antiviral par ganciclovir, cidofovir et foscarnet. Aucun traitement standard clair n'est défini. Le ganciclovir, le cidofovir et le foscarnet ont tous une activité in vitro variable contre le HHV-6 et peuvent jouer un rôle dans le traitement des maladies associées au HHV-6. Par conséquent, un traitement antiviral avec un ou plusieurs de ces agents sera un traitement initial acceptable.

      • L'infection par le virus HHV6 est définie comme la présence de niveaux élevés de HHV-6 détectés par PCR ou culture positive dans un site tel que le LCR ou le sang.
      • La maladie HHV6 est définie comme étant la présence de HHV6 détectable par culture ou PCR dans un ou plusieurs sites tels que le sang ou le LCR et les symptômes de la maladie, y compris les symptômes de l'encéphalite HHV6 OU le HHV6 détectable par PCR ou culture dans plus d'un site.
      • L'échec du traitement est défini comme une augmentation ou une diminution de moins de 50 % de la charge virale dans le sang périphérique ou de tout site de la maladie (mesurée par PCR ou tout autre test quantitatif) après 7 jours de traitement antiviral.

   6. Virus JC : Traitement de l'infection ou de la maladie progressive ou persistante du virus JC sans option de traitement alternative appropriée. Des Pepmix spécifiques aux antigènes des virus adénovirus, EBV, CMV, HHV6 et BK sont utilisés pour générer nos VST spécifiques aux multivirus. Aucun pepmix spécifique du virus JC rare n'est utilisé pour la génération de ces CTL, cependant étant donné la forte homologie (> 90%) entre JC et BK et le fait que les cellules T spécifiques du virus BK ciblant VP1 et Large T (comme ciblé dans notre VST multivirus) ont été administrés pour traiter la PML-JC, entraînant une clairance virale du liquide céphalo-rachidien, il est probable que nos VST soient efficaces contre le virus JC. Compte tenu du manque actuel d'options de traitement pour l'infection ou la réactivation du virus JC après une GCSH et du risque de progression vers la JML, qui est presque uniformément mortelle, et de l'activité apparente des lymphocytes T dirigés par le virus BK contre les cellules infectées par le virus JC, nous proposons d'inclure les patients avec le virus JC progressif ou persistant dans cette étude, à moins qu'un traitement alternatif approprié ne soit disponible.

      • L'infection par le virus JC est définie comme la présence de niveaux élevés de virus JC détectés par PCR ou par culture positive dans un site tel que le LCR ou le sang.
      • La maladie à virus JC est définie comme étant la présence de virus JC détectable par culture ou PCR dans un ou plusieurs sites tels que le sang ou le LCR et les symptômes de la maladie, y compris les symptômes de LMP OU le virus JC détectable par PCR ou culture dans plus d'un site.
3. Les patients atteints de plusieurs infections par le CMV, l'EBV, l'adénovirus, le HHV6 et le virus BK sont éligibles étant donné que chaque infection est persistante malgré le traitement standard tel que défini ci-dessus. Les patients atteints d'infections multiples avec une ou plusieurs réactivations et une ou plusieurs infections contrôlées sont éligibles pour s'inscrire.
4. Statut clinique au moment de l'inscription pour permettre la réduction progressive des stéroïdes à une dose égale ou inférieure à 0,5 mg/kg/jour de prednisone (ou équivalent).
5. HgB>8.0
6. Oxymétrie de pouls > 90% sur air ambiant
7. VST spécifiques à plusieurs virus disponibles
8. Test de grossesse négatif chez les patientes le cas échéant (potentiel de procréer ayant reçu un régime de conditionnement à intensité réduite).
9. Consentement éclairé écrit et/ou ligne d'assentiment signée du patient, du parent ou du tuteur.

Critère d'exclusion:

1. Patients recevant ATG, Campath ou d'autres anticorps monoclonaux immunosuppresseurs de lymphocytes T dans les 28 jours suivant le dépistage pour l'inscription.

2. Patients avec d'autres infections non contrôlées. Pour les infections bactériennes, les patients doivent recevoir un traitement définitif et ne présenter aucun signe de progression de l'infection pendant 72 heures avant l'inscription. Pour les infections fongiques, les patients doivent recevoir un traitement antifongique systémique définitif et ne présenter aucun signe de progression de l'infection pendant 1 semaine avant l'inscription.

   L'infection progressive est définie comme une instabilité hémodynamique attribuable à une septicémie ou à de nouveaux symptômes, une aggravation des signes physiques ou des résultats radiographiques attribuables à l'infection. Une fièvre persistante sans autres signes ou symptômes ne sera pas interprétée comme une infection en progression.

3. Les patients qui sont retirés depuis moins de 28 jours de leur allogreffe de cellules souches hématopoïétiques ou qui ont reçu des perfusions de lymphocytes de donneur (DLI) dans les 28 jours.
4. Patients atteints de GVHD aiguë active de grades II-IV.
5. Rechute active et incontrôlée de malignité