Komórki T specyficzne dla wielu wirusów do leczenia infekcji wirusowych po przeszczepie komórek macierzystych (CHARMS)

Kryteria przyjęcia:

Do początkowych VST i kolejnych wlewów: pacjenci będą kwalifikować się po każdym rodzaju przeszczepu allogenicznego, jeśli mają zakażenie/chorobę CMV, adenowirusem, EBV, wirusem BK i/lub HHV6 utrzymujące się lub nawracające pomimo 14 dni standardowej terapii LUB po niepowodzeniu leczenia po 7 dni standardowej terapii LUB jeśli nie można tolerować standardowej terapii. Pacjenci z uporczywym zakażeniem wirusem JC również będą się kwalifikować.

1. Uprzedni mieloablacyjny lub niemieloablacyjny allogeniczny hematopoetyczny przeszczep komórek macierzystych z użyciem szpiku kostnego lub komórek macierzystych krwi obwodowej albo pojedynczej lub podwójnej krwi pępowinowej.

2. Leczenie następujących uporczywych lub nawracających infekcji pomimo standardowego leczenia;

   1. CMV: Leczenie przetrwałej lub nawrotowej choroby CMV lub zakażenia po standardowej terapii. W przypadku zakażenia CMV standardową terapię definiuje się jako terapię przeciwwirusową gancyklowirem, foskarnetem lub cydofowirem.

      • Choroba CMV: zdefiniowana jako wykrycie CMV w biopsji materiału trzewnego (posiewu lub histologii) lub wykrycie CMV przez hodowlę lub bezpośrednie barwienie przeciwciałami fluorescencyjnymi w płynie z popłuczyn oskrzelowo-pęcherzykowych w obecności nowych lub zmieniających się nacieków płucnych lub zmian zgodnych z CMV zapalenie siatkówki w badaniu okulistycznym.
      • Zakażenie CMV: definiowane jako dodatni wynik CMV wykryty metodą PCR lub antygenem pp65 lub posiewem z JEDNEGO miejsca, takiego jak stolec, krew, mocz lub nosogardło.
      • Niepowodzenie terapii przeciwwirusowej: zdefiniowane jako wzrost lub spadek miana wirusa o mniej niż 50% we krwi obwodowej lub w jakimkolwiek miejscu objętym chorobą, mierzony metodą PCR lub antygenem pp65 po 7 dniach leczenia przeciwwirusowego.

   2. Adenowirus: Leczenie uporczywej infekcji lub choroby adenowirusowej pomimo standardowej terapii. Terapię standardową definiuje się jako terapię przeciwwirusową cydofowirem lub alternatywnym lekiem przeciwwirusowym, jeśli pacjent nie toleruje terapii cydofowirem z powodu złej czynności nerek.

      • Zakażenie adenowirusem: zdefiniowane jako obecność adenowirusa dodatniego wykryta metodą PCR lub posiewu z JEDNEGO miejsca, takiego jak stolec, krew, mocz lub nosogardło.
      • Choroba adenowirusowa: zdefiniowana jako obecność adenowirusa wykryta za pomocą PCR, DFA lub posiewu z dwóch lub więcej miejsc, takich jak stolec, krew, mocz lub nosogardło.
      • Niepowodzenie terapii: zdefiniowane jako wzrost lub spadek miana wirusa o mniej niż 50% we krwi obwodowej lub w jakimkolwiek miejscu objętym chorobą, mierzony metodą PCR lub innym oznaczeniem ilościowym) po 7 dniach leczenia przeciwwirusowego.

   3. EBV: W leczeniu uporczywego zakażenia EBV pomimo standardowej terapii. W zakażeniu EBV standardową terapią jest podanie rytuksymabu w dawce 375 mg/m2 pacjentom z guzem CD20+ve w dawce 1-4.

      • Zakażenie EBV: zdefiniowane jako chłoniak potwierdzony biopsją z genomem EBV wykrytym w komórkach nowotworowych za pomocą immunocytochemii lub PCR in situ, lub wyniki kliniczne lub obrazowe zgodne z chłoniakiem EBV i/lub podwyższoną miano wirusa EBV we krwi obwodowej.
      • Niepowodzenie terapii definiuje się jako: wzrost lub mniej niż 50% odpowiedzi w miejscu choroby w przypadku chłoniaka EBV LUB wzrost lub spadek miana wirusa EBV we krwi obwodowej lub w dowolnym miejscu choroby o mniej niż 50% po pierwszej dawce rytuksymabu.

   4. Wirus BK: Leczenie uporczywego zakażenia wirusem BK lub choroby wirusowej BK pomimo leczenia przeciwwirusowego cydofowirem lub leflunomidem. Nie określono jasnego standardu leczenia. Cydofowir był podawany zarówno w małych, jak i dużych dawkach pacjentom po HSCT z zakażeniem BK, ale nie ma dostępnych badań z randomizacją potwierdzających jego skuteczność kliniczną. W małych badaniach leflunomid wykazywał aktywność przeciwko wirusowi BK, dlatego uznamy ten środek za akceptowalną alternatywę dla cydofowiru, biorąc pod uwagę brak wyraźnej opcji pierwszego rzutu.

      • Zakażenie wirusem BK definiuje się jako obecność wirusa BK dodatniego wykrytą metodą PCR lub hodowli w jednym miejscu, takim jak krew lub mocz.
      • Choroba wywołana wirusem BK jest zdefiniowana jako obecność wirusa BK wykrywalnego przez hodowlę lub PCR we krwi, moczu lub innych płynach ustrojowych oraz objawy choroby, w tym między innymi uporczywy krwiomocz mikroskopowy lub makroskopowy lub wykrywalny wirus BK w więcej niż jednym miejscu.
      • Niepowodzenie terapii definiuje się jako wzrost lub spadek miana wirusa o mniej niż 50% we krwi obwodowej lub w dowolnym miejscu choroby, mierzony metodą PCR lub innym oznaczeniem ilościowym) lub nasilenie krwiomoczu po 7 dniach leczenia przeciwwirusowego.

   5. HHV6: Leczenie uporczywego zakażenia lub choroby HHV6 pomimo leczenia przeciwwirusowego gancyklowirem, cydofowirem i foskarnetem. Nie określono jasnego standardu leczenia. Wszystkie gancyklowir, cydofowir i foskarnet mają zmienną aktywność in vitro przeciwko HHV-6 i mogą odgrywać rolę w leczeniu choroby związanej z HHV-6 - dlatego leczenie przeciwwirusowe jednym lub więcej z tych środków będzie akceptowalną terapią początkową.

      • Zakażenie wirusem HHV6 definiuje się jako obecność podwyższonego poziomu HHV-6 wykrytego przez PCR lub dodatnią hodowlę w jednym miejscu, takim jak płyn mózgowo-rdzeniowy lub krew.
      • Chorobę HHV6 definiuje się jako zdefiniowaną jako obecność HHV6 wykrywalnego przez hodowlę lub PCR w jednym lub większej liczbie miejsc, takich jak krew lub płyn mózgowo-rdzeniowy oraz objawy choroby, w tym objawy zapalenia mózgu HHV6 LUB wykrywalnego HHV6 przez PCR lub hodowlę w więcej niż jednym miejscu.
      • Niepowodzenie terapii definiuje się jako wzrost lub spadek miana wirusa o mniej niż 50% we krwi obwodowej lub w jakimkolwiek miejscu objętym chorobą (mierzone metodą PCR lub innym oznaczeniem ilościowym) po 7 dniach leczenia przeciwwirusowego.

   6. Wirus JC: Leczenie postępującej lub uporczywej infekcji lub choroby wirusem JC bez odpowiedniej alternatywnej opcji leczenia. Pepmixy specyficzne dla antygenów wirusów adenowirusa, EBV, CMV, HHV6 i BK są używane do generowania naszych wielowirusowych VST. Żaden pepmix specyficzny dla rzadkiego wirusa JC nie jest używany do generowania tych CTL, jednak biorąc pod uwagę wysoką homologię (> 90%) między JC i BK oraz fakt, że komórki T specyficzne dla wirusa BK celujące w VP1 i duże T (jak ukierunkowane w naszym wielowirusowe VST) zostały podane w celu leczenia JCV-PML, powodując klirens wirusa z płynu mózgowo-rdzeniowego, jest prawdopodobne, że nasze VST są skuteczne przeciwko wirusowi JC. Biorąc pod uwagę obecny brak opcji leczenia zakażenia wirusem JC lub reaktywacji po HSCT i ryzyko progresji do JML, która jest prawie jednolicie śmiertelna, oraz widoczną aktywność komórek T kierowanych przez wirusa BK przeciwko komórkom zakażonym wirusem JC, proponujemy włączenie pacjentów z postępującym lub przetrwałym wirusem JC w tym badaniu, chyba że dostępna jest odpowiednia terapia alternatywna.

      • Zakażenie wirusem JC definiuje się jako obecność podwyższonego poziomu wirusa JC wykrytego metodą PCR lub dodatnim posiewem w jednym miejscu, takim jak płyn mózgowo-rdzeniowy lub krew.
      • Choroba wirusowa JC jest zdefiniowana jako obecność wirusa JC wykrywalnego przez hodowlę lub PCR w jednym lub więcej miejscach, takich jak krew lub płyn mózgowo-rdzeniowy oraz objawy choroby, w tym objawy PML LUB wirusa JC wykrywalnego przez PCR lub hodowlę w więcej niż jednym miejscu.
3. Pacjenci z wieloma infekcjami wirusami CMV, EBV, adenowirusami, HHV6 i BK kwalifikują się, biorąc pod uwagę, że każda infekcja jest trwała pomimo standardowej terapii zdefiniowanej powyżej. Do rejestracji kwalifikują się pacjenci z wieloma zakażeniami z co najmniej jedną reaktywacją i co najmniej jedną kontrolowaną infekcją.
4. Stan kliniczny w momencie włączenia do badania umożliwiający zmniejszenie dawki steroidów do poziomu równego lub mniejszego niż 0,5 mg/kg mc./dobę prednizonu (lub odpowiednika).
5. HgB>8,0
6. Pulsoksymetria > 90% na powietrzu pokojowym
7. Dostępne VST specyficzne dla wielu wirusów
8. Ujemny wynik testu ciążowego u pacjentek, jeśli dotyczy (w wieku rozrodczym, które otrzymały schemat kondycjonujący o zmniejszonej intensywności).
9. Pisemna świadoma zgoda i/lub podpisany formularz zgody od pacjenta, rodzica lub opiekuna.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci otrzymujący ATG, Campath lub inne immunosupresyjne przeciwciała monoklonalne skierowane przeciwko limfocytom T w ciągu 28 dni od badania przesiewowego w celu włączenia.

2. Pacjenci z innymi niekontrolowanymi zakażeniami. W przypadku zakażeń bakteryjnych pacjenci muszą otrzymywać ostateczną terapię i nie mogą wykazywać oznak postępu infekcji przez 72 godziny przed włączeniem do badania. W przypadku zakażeń grzybiczych pacjenci muszą otrzymywać ostateczne ogólnoustrojowe leczenie przeciwgrzybicze i nie mogą wykazywać oznak postępu infekcji przez 1 tydzień przed włączeniem do badania.

   Postępująca infekcja jest definiowana jako niestabilność hemodynamiczna związana z posocznicą lub nowymi objawami, pogarszające się objawy fizyczne lub wyniki badań radiologicznych związane z infekcją. Utrzymująca się gorączka bez innych oznak lub objawów nie będzie interpretowana jako postępująca infekcja.

3. Pacjenci, u których pozostało mniej niż 28 dni od allogenicznego przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych lub którzy otrzymali infuzję limfocytów dawcy (DLI) w ciągu 28 dni.
4. Pacjenci z aktywną ostrą GVHD stopnia II-IV.
5. Aktywny i niekontrolowany nawrót choroby nowotworowej