Multivirus-spezifische T-Zellen zur Behandlung von Virusinfektionen nach Stammzelltransplantation (CHARMS)

Einschlusskriterien:

Für anfängliche VSTs und nachfolgende Infusionen: Patienten kommen nach jeder Art von allogener Transplantation in Frage, wenn sie eine CMV-, Adenovirus-, EBV-, BK-Virus- und/oder HHV6-Infektion/Erkrankung haben, die trotz 14-tägiger Standardtherapie ODER nach Versagen der Behandlung danach persistiert oder rezidiviert 7 Tage Standardtherapie ODER wenn die Standardtherapie nicht vertragen wird. Patienten mit persistierender JC-Virusinfektion kommen ebenfalls infrage.

1. Vorherige myeloablative oder nicht-myeloablative allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation unter Verwendung von entweder Knochenmark- oder peripheren Blutstammzellen oder einfachem oder doppeltem Nabelschnurblut.

2. Behandlung der folgenden persistierenden oder rezidivierenden Infektionen trotz Standardtherapie;

   1. CMV: Behandlung einer persistierenden oder rezidivierenden CMV-Erkrankung oder -Infektion nach Standardtherapie. Bei einer CMV-Infektion ist die Standardtherapie eine antivirale Therapie mit Ganciclovir, Foscarnet oder Cidofovir.

      • CMV-Erkrankung: definiert als der Nachweis von CMV durch Biopsieproben aus viszeralen Stellen (durch Kultur oder Histologie) oder der Nachweis von CMV durch Kultur oder direkte fluoreszierende Antikörperfärbung in bronchoalveolärer Lavageflüssigkeit bei Vorhandensein neuer oder sich ändernder Lungeninfiltrate oder Veränderungen im Zusammenhang mit CMV-Retinitis bei augenärztlicher Untersuchung.
      • CMV-Infektion: definiert als das Vorhandensein von CMV-Positivität, nachgewiesen durch PCR oder pp65-Antigenämie oder Kultur von EINER Stelle wie Stuhl oder Blut oder Urin oder Nasopharynx.
      • Versagen der antiviralen Therapie: definiert als Anstieg oder Abfall der Viruslast im peripheren Blut oder an einem beliebigen Krankheitsort um weniger als 50 %, gemessen durch PCR oder pp65-Antigenämie nach 7 Tagen antiviraler Therapie.

   2. Adenovirus: Behandlung einer persistierenden Adenovirus-Infektion oder -Erkrankung trotz Standardtherapie. Die Standardtherapie ist definiert als eine antivirale Therapie mit Cidofovir oder einem alternativen antiviralen Wirkstoff, wenn der Patient die Cidofovir-Therapie aufgrund einer eingeschränkten Nierenfunktion nicht verträgt.

      • Adenovirus-Infektion: definiert als das Vorhandensein von Adenovirus-Positivität, nachgewiesen durch PCR oder Kultur von EINER Stelle wie Stuhl oder Blut oder Urin oder Nasopharynx.
      • Adenovirus-Erkrankung: definiert als das Vorhandensein von Adenovirus-Positivität, nachgewiesen durch PCR, DFA oder Kultur von zwei oder mehr Stellen wie Stuhl oder Blut oder Urin oder Nasopharynx.
      • Therapieversagen: definiert als Anstieg oder Abfall der Viruslast um weniger als 50 % im peripheren Blut oder an einem Krankheitsort, gemessen durch PCR oder einen anderen quantitativen Assay) nach 7 Tagen antiviraler Therapie.

   3. EBV: Zur Behandlung einer persistierenden EBV-Infektion trotz Standardtherapie. Bei einer EBV-Infektion ist die Standardtherapie definiert als Rituximab, das Patienten mit einem CD20+ve-Tumor in einer Dosis von 375 mg/m2 in 1-4 Dosen verabreicht wird.

      • EBV-Infektion: definiert als durch Biopsie nachgewiesenes Lymphom mit EBV-Genomen, die in Tumorzellen durch Immunzytochemie oder In-situ-PCR nachgewiesen wurden, oder klinische oder bildgebende Befunde, die mit einem EBV-Lymphom und/oder erhöhter EBV-Viruslast im peripheren Blut übereinstimmen.
      • Therapieversagen ist definiert als: Anstieg oder weniger als 50 % Ansprechen an Krankheitsstellen für EBV-Lymphom ODER, Anstieg oder Abfall der EBV-Viruslast um weniger als 50 % im peripheren Blut oder an jeder Krankheitsstelle nach der ersten Rituximab-Dosis.

   4. BK-Virus: Behandlung einer persistierenden BK-Virus-Infektion oder BK-Virus-Erkrankung trotz antiviraler Behandlung mit Cidofovir oder Leflunomid. Es ist keine klare Standardbehandlung definiert. Cidofovir wurde HSCT-Patienten mit BK-Infektionen sowohl in niedrigen als auch in hohen Dosen verabreicht, es liegen jedoch keine randomisierten Studien vor, die seine klinische Wirksamkeit belegen. In kleinen Studien zeigte Leflunomid eine Aktivität gegen das BK-Virus, daher betrachten wir dieses Mittel als akzeptable Alternative zu Cidofovir, da es keine klare Erstlinienoption gibt.

      • Eine BK-Virus-Infektion ist definiert als das Vorhandensein von BK-Virus-Positivität, nachgewiesen durch PCR oder Kultur an einer Stelle wie Blut oder Urin.
      • Die BK-Viruserkrankung ist definiert als das Vorhandensein von BK-Virus, das durch Kultur oder PCR in Blut oder Urin oder anderen Körperflüssigkeiten nachweisbar ist, und Krankheitssymptomen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf anhaltende mikroskopische oder makroskopische Hämaturie oder nachweisbares BK-Virus an mehr als einer Stelle.
      • Therapieversagen ist definiert als ein Anstieg oder Abfall der Viruslast um weniger als 50 % im peripheren Blut oder einem beliebigen Krankheitsort, gemessen durch PCR oder einen anderen quantitativen Assay) oder eine Verschlechterung der Hämaturie nach 7 Tagen antiviraler Therapie.

   5. HHV6: Behandlung einer persistierenden HHV6-Infektion oder -Erkrankung trotz antiviraler Behandlung mit Ganciclovir, Cidofovir und Foscarnet. Es ist keine klare Standardbehandlung definiert. Ganciclovir, Cidofovir und Foscarnet haben alle eine variable In-vitro-Aktivität gegen HHV-6 und können eine Rolle bei der Behandlung von HHV-6-assoziierten Erkrankungen spielen – daher ist eine antivirale Behandlung mit einem oder mehreren dieser Mittel eine akzeptable Anfangstherapie.

      • Eine HHV6-Virusinfektion ist definiert als das Vorhandensein erhöhter HHV-6-Spiegel, die durch PCR oder positive Kultur an einer Stelle wie CSF oder Blut nachgewiesen werden.
      • Die HHV6-Krankheit ist definiert als das Vorhandensein von durch Kultur oder PCR nachweisbarem HHV6 an einer oder mehreren Stellen wie Blut oder Liquor und Krankheitssymptomen, einschließlich Symptomen einer HHV6-Enzephalitis ODER nachweisbarem HHV6 durch PCR oder Kultur an mehr als einer Stelle.
      • Therapieversagen ist definiert als ein Anstieg oder Abfall der Viruslast im peripheren Blut oder an einem beliebigen Krankheitsort (gemessen durch PCR oder einen anderen quantitativen Assay) um weniger als 50 % nach 7 Tagen antiviraler Therapie.

   6. JC-Virus: Behandlung einer fortschreitenden oder persistierenden JC-Virus-Infektion oder -Erkrankung ohne geeignete alternative Behandlungsoption. Pepmixe, die für Antigene auf Adenovirus, EBV, CMV, HHV6 und BK-Virus spezifisch sind, werden zur Generierung unserer Multivirus-spezifischen VSTs verwendet. Für die Erzeugung dieser CTLs wird kein für das seltene JC-Virus spezifisches Pepmix verwendet, angesichts der hohen Homologie (> 90 %) zwischen JC und BK und der Tatsache, dass BK-Virus-spezifische T-Zellen, die auf VP1 und Large T abzielen (wie in unserer Multivirus-VSTs) zur Behandlung von JCV-PML verabreicht wurden, was zu einer viralen Clearance aus der Zerebrospinalflüssigkeit führte, ist es wahrscheinlich, dass unsere VSTs gegen das JC-Virus wirksam sind. Angesichts des derzeitigen Mangels an Behandlungsoptionen für eine JC-Virusinfektion oder Reaktivierung nach HSCT und des Risikos einer Progression zu JML, die fast einheitlich tödlich ist, und der offensichtlichen Aktivität von BK-Virus-gerichteten T-Zellen gegen JC-Virus-infizierte Zellen schlagen wir vor, Patienten einzubeziehen mit progressivem oder persistierendem JC-Virus in dieser Studie, es sei denn, es steht eine geeignete alternative Therapie zur Verfügung.

      • Eine JC-Virus-Infektion ist definiert als das Vorhandensein erhöhter JC-Virus-Spiegel, die durch PCR oder positive Kultur an einer Stelle wie CSF oder Blut nachgewiesen werden.
      • JC-Virus-Krankheit ist definiert als das Vorhandensein von JC-Virus, das durch Kultur oder PCR an einer oder mehreren Stellen wie Blut oder Liquor nachweisbar ist, und Krankheitssymptome, einschließlich Symptome von PML ODER nachweisbarem JC-Virus durch PCR oder Kultur an mehr als einer Stelle.
3. Patienten mit multiplen CMV-, EBV-, Adenovirus-, HHV6- und BK-Virusinfektionen sind geeignet, vorausgesetzt, dass jede Infektion trotz der oben definierten Standardtherapie persistiert. Patienten mit multiplen Infektionen mit einer oder mehreren Reaktivierungen und einer oder mehreren kontrollierten Infektionen können aufgenommen werden.
4. Klinischer Status bei der Einschreibung, um eine Reduzierung der Steroide auf gleich oder weniger als 0,5 mg/kg/Tag Prednison (oder Äquivalent) zu ermöglichen.
5. HgB>8,0
6. Pulsoximetrie von > 90 % an Raumluft
7. Verfügbare multivirenspezifische VSTs
8. Negativer Schwangerschaftstest bei Patientinnen, falls zutreffend (gebärfähiges Potenzial, das eine Konditionierung mit reduzierter Intensität erhalten hat).
9. Schriftliche Einverständniserklärung und/oder unterschriebene Einverständniserklärung des Patienten, Elternteils oder Erziehungsberechtigten.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten, die ATG, Campath oder andere immunsuppressive monoklonale T-Zell-Antikörper innerhalb von 28 Tagen nach dem Screening für die Aufnahme erhalten.

2. Patienten mit anderen unkontrollierten Infektionen. Bei bakteriellen Infektionen müssen die Patienten eine definitive Therapie erhalten und 72 Stunden vor der Aufnahme keine Anzeichen einer fortschreitenden Infektion aufweisen. Bei Pilzinfektionen müssen die Patienten eine definitive systemische Antimykotikatherapie erhalten und 1 Woche vor der Aufnahme keine Anzeichen einer fortschreitenden Infektion aufweisen.

   Eine fortschreitende Infektion ist definiert als hämodynamische Instabilität, die auf eine Sepsis oder neue Symptome zurückzuführen ist, sich verschlechternde körperliche Anzeichen oder Röntgenbefunde, die auf eine Infektion zurückzuführen sind. Anhaltendes Fieber ohne andere Anzeichen oder Symptome wird nicht als fortschreitende Infektion gewertet.

3. Patienten, die weniger als 28 Tage von ihrer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation entfernt sind oder die innerhalb von 28 Tagen Spender-Lymphozyten-Infusionen (DLI) erhalten haben.
4. Patienten mit aktiver akuter GVHD Grad II-IV.
5. Aktiver und unkontrollierter Rückfall der Malignität