Cellule T multivirus specifiche per il trattamento delle infezioni da virus dopo il trapianto di cellule staminali (CHARMS)

Criterio di inclusione:

Per i VST iniziali e le successive infusioni: i pazienti saranno idonei a seguito di qualsiasi tipo di trapianto allogenico se hanno CMV, adenovirus, EBV, virus BK e/o infezione/malattia da HHV6 persistente o ricorrente nonostante 14 giorni di terapia standard OPPURE dopo fallimento del trattamento dopo 7 giorni di terapia standard O se incapace di tollerare la terapia standard. Saranno idonei anche i pazienti con infezione persistente da virus JC.

1. - Precedente trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche mieloablative o non mieloablative utilizzando midollo osseo o cellule staminali del sangue periferico o sangue del cordone ombelicale singolo o doppio.

2. Trattamento delle seguenti infezioni persistenti o recidivanti nonostante la terapia standard;

   1. CMV: trattamento della malattia o dell'infezione da CMV persistente o recidivante dopo la terapia standard. Per l'infezione da CMV, la terapia standard è definita come terapia antivirale con ganciclovir, foscarnet o cidofovir.

      • Malattia da CMV: definita come la dimostrazione di CMV mediante biopsia di campioni di siti viscerali (mediante coltura o istologia) o il rilevamento di CMV mediante coltura o colorazione anticorpale fluorescente diretta nel fluido di lavaggio broncoalveolare in presenza di infiltrati polmonari nuovi o in evoluzione o cambiamenti coerenti con Retinite da CMV all'esame oftalmologico.
      • Infezione da CMV: definita come la presenza di positività per CMV rilevata mediante PCR o antigenemia pp65 o coltura da UN sito come feci o sangue o urina o rinofaringe.
      • Fallimento della terapia antivirale: definito come un aumento o una diminuzione inferiore al 50% della carica virale nel sangue periferico o in qualsiasi sede della malattia misurata mediante PCR o antigenemia pp65 dopo 7 giorni di terapia antivirale.

   2. Adenovirus: trattamento di infezioni o malattie persistenti da adenovirus nonostante la terapia standard. La terapia standard è definita come terapia antivirale con cidofovir o un agente antivirale alternativo se il paziente non tollera la terapia con cidofovir a causa della scarsa funzionalità renale.

      • Infezione da adenovirus: definita come la presenza di positività adenovirale rilevata mediante PCR o coltura da UN sito come feci o sangue o urina o rinofaringe.
      • Malattia da adenovirus: definita come la presenza di positività adenovirale rilevata mediante PCR, DFA o coltura da due o più siti come feci o sangue o urina o rinofaringe.
      • Fallimento della terapia: definito come un aumento o una diminuzione inferiore al 50% della carica virale nel sangue periferico o in qualsiasi sede della malattia misurata mediante PCR o qualsiasi altro test quantitativo) dopo 7 giorni di terapia antivirale.

   3. EBV: per il trattamento dell'infezione persistente da EBV nonostante la terapia standard. Per l'infezione da EBV, la terapia standard è definita come rituximab somministrato a 375 mg/m2 in pazienti per 1-4 dosi con un tumore CD20+ve.

      • Infezione da EBV: definita come linfoma comprovato da biopsia con genoma di EBV rilevato nelle cellule tumorali mediante immunocitochimica o PCR in situ, o risultati clinici o di imaging coerenti con linfoma da EBV e/o elevata carica virale di EBV nel sangue periferico.
      • Il fallimento della terapia è definito come: aumento o meno del 50% della risposta nei siti della malattia per linfoma EBV OPPURE aumento o diminuzione inferiore al 50% della carica virale dell'EBV nel sangue periferico o in qualsiasi sito della malattia dopo la 1a dose di rituximab.

   4. Virus BK: trattamento dell'infezione persistente da virus BK o della malattia da virus BK nonostante il trattamento antivirale con cidofovir o leflunomide. Non è definito alcun trattamento standard chiaro. Il cidofovir è stato somministrato a basse dosi così come ad alte dosi a pazienti HSCT con infezioni da BK, ma non sono disponibili studi randomizzati che ne dimostrino l'efficacia clinica. In piccoli studi la leflunomide ha mostrato attività contro il virus BK, pertanto considereremo questo agente un'alternativa accettabile al cidofovir, data l'assenza di una chiara opzione di prima linea.

      • L'infezione da virus BK è definita come la presenza di positività al virus BK rilevata mediante PCR o coltura in un sito come sangue o urina.
      • La malattia da virus BK è definita come la presenza di virus BK rilevabile mediante coltura o PCR nel sangue o nelle urine o in altri fluidi corporei e sintomi di malattia inclusi, ma non limitati a, ematuria microscopica o macroscopica persistente o virus BK rilevabile in più di un sito.
      • Il fallimento della terapia è definito come un aumento o una diminuzione inferiore al 50% della carica virale nel sangue periferico o in qualsiasi sede della malattia misurata mediante PCR o qualsiasi altro test quantitativo) o peggioramento dell'ematuria dopo 7 giorni di terapia antivirale.

   5. HHV6: trattamento dell'infezione o malattia persistente da HHV6 nonostante il trattamento antivirale con ganciclovir, cidofovir e foscarnet. Non è definito alcun trattamento standard chiaro. Ganciclovir, cidofovir e foscarnet hanno tutti un'attività in vitro variabile contro l'HHV-6 e possono avere un ruolo nel trattamento della malattia associata all'HHV-6 - pertanto il trattamento antivirale con uno o più di questi agenti sarà una terapia iniziale accettabile.

      • L'infezione da virus HHV6 è definita come la presenza di livelli elevati di HHV-6 rilevati mediante PCR o coltura positiva in un sito come CSF o sangue.
      • La malattia da HHV6 è definita come la presenza di HHV6 rilevabile mediante coltura o PCR in uno o più siti come sangue o CSF ​​e sintomi della malattia inclusi sintomi di encefalite HHV6 O HHV6 rilevabile mediante PCR o coltura in più di un sito.
      • Il fallimento della terapia è definito come un aumento o una diminuzione inferiore al 50% della carica virale nel sangue periferico o in qualsiasi sede della malattia (misurata mediante PCR o qualsiasi altro test quantitativo) dopo 7 giorni di terapia antivirale.

   6. Virus JC: trattamento dell'infezione o della malattia da virus JC progressiva o persistente senza un'adeguata opzione terapeutica alternativa. Pepmixes specifici per antigeni su adenovirus, EBV, CMV, HHV6 e virus BK vengono utilizzati per generare i nostri VST specifici per multivirus. Nessun pepmix specifico per il raro virus JC viene utilizzato per la generazione di questi CTL, tuttavia data l'elevata omologia (> 90%) tra JC e BK e il fatto che le cellule T specifiche del virus BK mirano a VP1 e Large T (come mirato nel nostro multivirus VST) sono stati somministrati per trattare JCV-PML, con conseguente eliminazione virale dal liquido cerebrospinale, è probabile che i nostri VST siano efficaci contro il virus JC. Data l'attuale mancanza di opzioni terapeutiche per l'infezione o la riattivazione del virus JC dopo l'HSCT e il rischio di progressione a JML, che è quasi uniformemente fatale, e l'apparente attività delle cellule T dirette dal virus BK contro le cellule infette dal virus JC, proponiamo di includere i pazienti con virus JC progressivo o persistente in questo studio, a meno che non sia disponibile una terapia alternativa adeguata.

      • L'infezione da virus JC è definita come la presenza di livelli elevati di virus JC rilevati mediante PCR o coltura positiva in un sito come CSF o sangue.
      • La malattia da virus JC è definita come la presenza del virus JC rilevabile mediante coltura o PCR in uno o più siti come sangue o CSF ​​e sintomi della malattia inclusi sintomi di PML O virus JC rilevabile mediante PCR o coltura in più di un sito.
3. I pazienti con più infezioni da virus CMV, EBV, Adenovirus, HHV6 e BK sono ammissibili dato che ogni infezione è persistente nonostante la terapia standard come definita sopra. I pazienti con infezioni multiple con una o più riattivazioni e una o più infezioni controllate possono essere arruolati.
4. Stato clinico al momento dell'arruolamento per consentire la riduzione graduale degli steroidi a un livello uguale o inferiore a 0,5 mg/kg/giorno di prednisone (o equivalente).
5. Hgb > 8,0
6. Pulsossimetria > 90% in aria ambiente
7. VST specifici per multivirus disponibili
8. Test di gravidanza negativo in pazienti di sesso femminile, se applicabile (potenziale fertile che ha ricevuto un regime di condizionamento a intensità ridotta).
9. Consenso informato scritto e/o linea di assenso firmata da paziente, genitore o tutore.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti che ricevono ATG, Campath o altri anticorpi monoclonali a cellule T immunosoppressivi entro 28 giorni dallo screening per l'arruolamento.

2. Pazienti con altre infezioni non controllate. Per le infezioni batteriche, i pazienti devono ricevere una terapia definitiva e non presentare segni di progressione dell'infezione nelle 72 ore precedenti l'arruolamento. Per le infezioni fungine i pazienti devono ricevere una terapia antifungina sistemica definitiva e non avere segni di progressione dell'infezione per 1 settimana prima dell'arruolamento.

   L'infezione progressiva è definita come instabilità emodinamica attribuibile a sepsi o nuovi sintomi, peggioramento dei segni fisici o risultati radiografici attribuibili all'infezione. La febbre persistente senza altri segni o sintomi non sarà interpretata come un'infezione in progressione.

3. Pazienti che sono stati rimossi da meno di 28 giorni dal loro trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche o che hanno ricevuto infusioni di linfociti da donatore (DLI) entro 28 giorni.
4. Pazienti con GVHD acuta attiva di grado II-IV.
5. Recidiva attiva e incontrollata di malignità