Multivirově specifické T buňky pro léčbu virových infekcí po transplantaci kmenových buněk (CHARMS)

Kritéria pro zařazení:

Pro počáteční VST a následné infuze: pacienti budou způsobilí po jakémkoli typu alogenní transplantace, pokud mají infekci/onemocnění CMV, adenovirus, EBV, BK a/nebo HHV6 přetrvávající nebo recidivující navzdory 14 dnům standardní terapie NEBO po selhání léčby po 7 dní standardní terapie NEBO pokud není schopen standardní terapii tolerovat. Pacienti s perzistentní infekcí virem JC budou rovněž způsobilí.

1. Předchozí myeloablativní nebo nemyeloablativní alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk za použití buď kmenových buněk kostní dřeně nebo periferní krve nebo jedno nebo dvou pupečníkové krve.

2. Léčba následujících přetrvávajících nebo recidivujících infekcí navzdory standardní terapii;

   1. CMV: Léčba přetrvávajícího nebo recidivujícího onemocnění nebo infekce CMV po standardní terapii. Pro CMV infekci je standardní terapie definována jako antivirová terapie s ganciklovirem, foscarnetem nebo cidofovirem.

      • CMV onemocnění: definováno jako průkaz CMV bioptickým vzorkem z viscerálních míst (kultivací nebo histologií) nebo detekcí CMV kultivací nebo přímým fluorescenčním protilátkovým barvením v tekutině bronchoalveolární laváže v přítomnosti nových nebo měnících se plicních infiltrátů nebo změn odpovídajících CMV retinitida při oftalmologickém vyšetření.
      • CMV infekce: definována jako přítomnost CMV pozitivity zjištěné pomocí PCR nebo pp65 antigenémie nebo kultivace z JEDNOHO místa, jako je stolice nebo krev nebo moč nebo nosohltan.
      • Selhání antivirové terapie: definováno jako vzestup nebo pokles virové zátěže o méně než 50 % v periferní krvi nebo v jakémkoli místě onemocnění, měřeno pomocí PCR nebo antigenemie pp65 po 7 dnech antivirové terapie.

   2. Adenovirus: Léčba přetrvávající adenovirové infekce nebo onemocnění navzdory standardní terapii. Standardní terapie je definována jako antivirová léčba cidofovirem nebo alternativním antivirotikem, pokud pacient nebude tolerovat léčbu cidofovirem z důvodu špatné funkce ledvin.

      • Adenovirová infekce: definovaná jako přítomnost adenovirové pozitivity zjištěné pomocí PCR nebo kultivace z JEDNOHO místa, jako je stolice nebo krev nebo moč nebo nosohltan.
      • Adenovirové onemocnění: definováno jako přítomnost adenovirové pozitivity zjištěné pomocí PCR, DFA nebo kultivace ze dvou nebo více míst, jako je stolice nebo krev nebo moč nebo nosohltan.
      • Selhání terapie: definováno jako vzestup nebo pokles virové zátěže o méně než 50 % v periferní krvi nebo v jakémkoli místě onemocnění, měřeno pomocí PCR nebo jiného kvantitativního testu) po 7 dnech antivirové terapie.

   3. EBV: K léčbě přetrvávající infekce EBV navzdory standardní terapii. Pro EBV infekci je standardní terapie definována jako rituximab podávaný v dávce 375 mg/m2 pacientům s CD20+ve tumorem v 1-4 dávkách.

      • EBV infekce: definována jako biopticky prokázaný lymfom s EBV genomy detekovanými v nádorových buňkách pomocí imunocytochemie nebo in situ PCR, nebo klinické nebo zobrazovací nálezy konzistentní s EBV lymfomem a/nebo zvýšenou virovou zátěží EBV v periferní krvi.
      • Selhání terapie je definováno jako: Zvýšení nebo méně než 50 % odezvy v místech onemocnění pro EBV lymfom OR, Zvýšení nebo snížení virové zátěže EBV v periferní krvi nebo v jakémkoli místě onemocnění po 1. dávce rituximabu o méně než 50 %.

   4. BK virus: Léčba přetrvávající infekce virem BK nebo onemocnění virem BK navzdory antivirové léčbě cidofovirem nebo leflunomidem. Není definována žádná jasná standardní léčba. Cidofovir byl podáván v nízkých dávkách i ve vysokých dávkách pacientům s HSCT s infekcemi BK, ale nejsou k dispozici žádné randomizované studie prokazující jeho klinickou účinnost. V malých studiích měl leflunomid aktivitu proti viru BK, proto budeme tuto látku považovat za přijatelnou alternativu k cidofoviru, vzhledem k absenci jasné možnosti první volby.

      • Infekce virem BK je definována jako přítomnost pozitivity viru BK detekované pomocí PCR nebo kultivace na jednom místě, jako je krev nebo moč.
      • Onemocnění virem BK je definováno jako přítomnost viru BK detekovatelného kultivací nebo PCR v krvi nebo moči nebo jiných tělesných tekutinách a symptomy onemocnění včetně, ale bez omezení, přetrvávající mikroskopické nebo makroskopické hematurie nebo detekovatelného viru BK na více než jednom místě.
      • Selhání terapie je definováno jako vzestup nebo pokles virové zátěže o méně než 50 % v periferní krvi nebo v jakémkoli místě onemocnění, měřeno pomocí PCR nebo jiného kvantitativního testu) nebo zhoršení hematurie po 7 dnech antivirové terapie.

   5. HHV6: Léčba přetrvávající infekce nebo onemocnění HHV6 navzdory antivirové léčbě ganciklovirem, cidofovirem a foscarnetem. Není definována žádná jasná standardní léčba. Ganciklovir, cidofovir a foscarnet mají všechny proměnnou in vitro aktivitu proti HHV-6 a mohou hrát roli v léčbě onemocnění souvisejících s HHV-6 – proto antivirová léčba jedním nebo více z těchto látek bude přijatelnou počáteční terapií.

      • Infekce virem HHV6 je definována jako přítomnost zvýšených hladin HHV-6 detekovaných pomocí PCR nebo pozitivní kultivace na jednom místě, jako je CSF nebo krev.
      • Onemocnění HHV6 je definováno jako přítomnost HHV6 detekovatelného kultivací nebo PCR na jednom nebo více místech, jako je krev nebo CSF, a symptomy onemocnění včetně symptomů encefalitidy HHV6 NEBO detekovatelného HHV6 pomocí PCR nebo kultivace na více než jednom místě.
      • Selhání terapie je definováno jako vzestup nebo pokles virové zátěže o méně než 50 % v periferní krvi nebo v jakémkoli místě onemocnění (měřeno pomocí PCR nebo jakéhokoli jiného kvantitativního testu) po 7 dnech antivirové terapie.

   6. JC virus: Léčba progresivní nebo přetrvávající infekce nebo onemocnění virem JC bez vhodné alternativní možnosti léčby. Pepmixy specifické pro antigeny na adenoviru, EBV, CMV, HHV6 a BK viru se používají k vytvoření našich multivirových specifických VST. Pro generování těchto CTL se nepoužívá žádný pepmix specifický pro vzácný JC virus, nicméně vzhledem k vysoké homologii (>90 %) mezi JC a BK a skutečnosti, že T buňky specifické pro BK viry zacílené na VP1 a Large T (jak je zacíleno v našem multivirové VST) byly podávány k léčbě JCV-PML, což vedlo k odstranění viru z mozkomíšního moku a je pravděpodobné, že naše VST jsou účinné proti viru JC. Vzhledem k současnému nedostatku léčebných možností pro infekci virem JC nebo reaktivaci po HSCT a riziku progrese do JML, která je téměř rovnoměrně smrtelná, a zjevné aktivitě BK virem nasměrovaných T buněk proti buňkám infikovaným JC virem, navrhujeme zahrnout pacienty s progresivním nebo perzistentním virem JC v této studii, pokud není k dispozici vhodná alternativní léčba.

      • Infekce virem JC je definována jako přítomnost zvýšených hladin viru JC, jak bylo zjištěno pomocí PCR nebo pozitivní kultivace v jednom místě, jako je CSF nebo krev.
      • Onemocnění virem JC je definováno jako přítomnost viru JC detekovatelného kultivací nebo PCR na jednom nebo více místech, jako je krev nebo CSF, a symptomy onemocnění včetně symptomů PML NEBO detekovatelného viru JC pomocí PCR nebo kultivace na více než jednom místě.
3. Pacienti s četnými infekcemi CMV, EBV, adenoviry, HHV6 a BK viry jsou způsobilí vzhledem k tomu, že každá infekce je perzistentní navzdory standardní terapii, jak je definována výše. Pacienti s více infekcemi s jednou nebo více reaktivacemi a jednou nebo více kontrolovanými infekcemi jsou způsobilí k zařazení.
4. Klinický stav při zařazování, který umožňuje snižování steroidů na 0,5 mg/kg/den prednisonu (nebo ekvivalentu).
5. HgB>8,0
6. Pulzní oxymetrie > 90 % na vzduchu v místnosti
7. Dostupné multivirové specifické VST
8. Negativní těhotenský test u pacientek, pokud je to možné (potenciální fertility, které podstoupily kondiční režim se sníženou intenzitou).
9. Písemný informovaný souhlas a/nebo podepsaný souhlas od pacienta, rodiče nebo opatrovníka.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti, kteří dostávají ATG, Campath nebo jiné imunosupresivní T buněčné monoklonální protilátky do 28 dnů od screeningu na zařazení.

2. Pacienti s jinými nekontrolovanými infekcemi. U bakteriálních infekcí musí být pacientům podávána definitivní léčba a 72 hodin před zařazením do studie nesmí mít žádné známky progrese infekce. V případě plísňových infekcí musí pacienti dostávat definitivní systémovou antimykotickou léčbu a 1 týden před zařazením nesmí mít žádné známky progrese infekce.

   Progredující infekce je definována jako hemodynamická nestabilita způsobená sepsí nebo novými symptomy, zhoršující se fyzické příznaky nebo rentgenové nálezy související s infekcí. Přetrvávající horečka bez dalších známek nebo symptomů nebude interpretována jako postupující infekce.

3. Pacienti, kteří byli méně než 28 dnů odebráni z alogenní transplantace krvetvorných kmenových buněk nebo kteří dostali infuzi lymfocytů dárce (DLI) do 28 dnů.
4. Pacienti s aktivní akutní GVHD stupně II-IV.
5. Aktivní a nekontrolovaný relaps malignity