Células T específicas de multivirus para el tratamiento de infecciones virales después del trasplante de células madre (CHARMS)

Criterios de inclusión:

Para VST iniciales e infusiones posteriores: los pacientes serán elegibles después de cualquier tipo de trasplante alogénico si tienen CMV, adenovirus, EBV, virus BK y/o infección/enfermedad persistente o recurrente a pesar de 14 días de terapia estándar O después del fracaso del tratamiento después de 7 días de terapia estándar O si no puede tolerar la terapia estándar. Los pacientes con infección persistente por el virus JC también serán elegibles.

1. Trasplante previo de células madre hematopoyéticas mieloablativas o no mieloablativas utilizando células madre de médula ósea o sangre periférica o sangre de cordón umbilical simple o doble.

2. Tratamiento de las siguientes infecciones persistentes o recurrentes a pesar de la terapia estándar;

   1. CMV: tratamiento de la enfermedad o infección por CMV persistente o recidivante después de la terapia estándar. Para la infección por CMV, la terapia estándar se define como terapia antiviral con ganciclovir, foscarnet o cidofovir.

      • Enfermedad por CMV: definida como la demostración de CMV por muestra de biopsia de sitios viscerales (por cultivo o histología) o la detección de CMV por cultivo o tinción de anticuerpos fluorescentes directos en líquido de lavado broncoalveolar en presencia de infiltrados pulmonares nuevos o cambiantes o cambios consistentes con Retinitis por CMV en el examen oftalmológico.
      • Infección por CMV: definida como la presencia de positividad para CMV detectada por PCR o antigenemia pp65 o cultivo de UN sitio, como heces, sangre, orina o nasofaringe.
      • Fracaso de la terapia antiviral: definido como un aumento o una caída de menos del 50% en la carga viral en sangre periférica o cualquier sitio de la enfermedad medido por PCR o antigenemia pp65 después de 7 días de terapia antiviral.

   2. Adenovirus: tratamiento de la infección o enfermedad persistente por adenovirus a pesar de la terapia estándar. La terapia estándar se define como terapia antiviral con cidofovir o un agente antiviral alternativo si el paciente no tolera la terapia con cidofovir debido a la función renal deficiente.

      • Infección por adenovirus: definida como la presencia de positividad adenoviral detectada por PCR o cultivo de UN sitio, como heces, sangre, orina o nasofaringe.
      • Enfermedad por adenovirus: definida como la presencia de positividad adenoviral detectada por PCR, DFA o cultivo de dos o más sitios, como heces, sangre, orina o nasofaringe.
      • Fracaso de la terapia: definido como un aumento o una disminución de menos del 50% en la carga viral en sangre periférica o cualquier sitio de la enfermedad medido por PCR o cualquier otro ensayo cuantitativo) después de 7 días de terapia antiviral.

   3. EBV: para el tratamiento de la infección persistente por EBV a pesar de la terapia estándar. Para la infección por EBV, la terapia estándar se define como rituximab administrado a 375 mg/m2 en pacientes de 1 a 4 dosis con un tumor CD20+ve.

      • Infección por EBV: definida como linfoma comprobado por biopsia con genomas de EBV detectados en células tumorales mediante inmunocitoquímica o PCR in situ, o hallazgos clínicos o de imagen consistentes con linfoma por EBV y/o carga viral elevada de EBV en sangre periférica.
      • El fracaso de la terapia se define como: aumento o menos del 50 % de respuesta en los sitios de enfermedad para el linfoma EBV O, aumento o disminución de menos del 50 % en la carga viral del EBV en sangre periférica o cualquier sitio de la enfermedad después de la primera dosis de rituximab.

   4. Virus BK: Tratamiento de la infección persistente por el virus BK o de la enfermedad por el virus BK a pesar del tratamiento antiviral con cidofovir o leflunomida. No se define un tratamiento estándar claro. El cidofovir se ha administrado en dosis bajas y en dosis altas a pacientes con TCMH con infecciones por BK, pero no hay ensayos aleatorizados disponibles que demuestren su eficacia clínica. En ensayos pequeños, la leflunomida tuvo actividad contra el virus BK, por lo que consideraremos este agente como una alternativa aceptable al cidofovir, dada la ausencia de una opción clara de primera línea.

      • La infección por el virus BK se define como la presencia de positividad del virus BK detectada por PCR o cultivo en un sitio, como sangre u orina.
      • La enfermedad por virus BK se define como la presencia de virus BK detectable mediante cultivo o PCR en sangre u orina u otros fluidos corporales y síntomas de enfermedad que incluyen, entre otros, hematuria microscópica o macroscópica persistente o virus BK detectable en más de un sitio.
      • El fracaso de la terapia se define como un aumento o una disminución de menos del 50 % en la carga viral en sangre periférica o cualquier sitio de la enfermedad medido por PCR o cualquier otro ensayo cuantitativo) o empeoramiento de la hematuria después de 7 días de terapia antiviral.

   5. HHV6: Tratamiento de la infección o enfermedad persistente por HHV6 a pesar del tratamiento antiviral con ganciclovir, cidofovir y foscarnet. No se define un tratamiento estándar claro. Ganciclovir, cidofovir y foscarnet tienen una actividad in vitro variable contra el HHV-6 y pueden desempeñar un papel en el tratamiento de la enfermedad asociada al HHV-6; por lo tanto, el tratamiento antiviral con uno o más de estos agentes será una terapia inicial aceptable.

      • La infección por el virus HHV6 se define como la presencia de niveles elevados de HHV-6 detectados por PCR o cultivo positivo en un sitio, como LCR o sangre.
      • La enfermedad por HHV6 se define como la presencia de HHV6 detectable por cultivo o PCR en uno o más sitios, como sangre o LCR, y síntomas de enfermedad que incluyen síntomas de encefalitis por HHV6 O HHV6 detectable por PCR o cultivo en más de un sitio.
      • El fracaso de la terapia se define como un aumento o una disminución de menos del 50 % en la carga viral en sangre periférica o cualquier sitio de la enfermedad (medida por PCR o cualquier otro ensayo cuantitativo) después de 7 días de terapia antiviral.

   6. Virus JC: Tratamiento de la infección o enfermedad progresiva o persistente por el virus JC sin una opción de tratamiento alternativa adecuada. Pepmixes específicos para antígenos en adenovirus, EBV, CMV, HHV6 y virus BK se utilizan para generar nuestros VST específicos para multivirus. No se usa pepmix específico para el raro virus JC para la generación de estos CTL, sin embargo, dada la alta homología (> 90%) entre JC y BK y el hecho de que las células T específicas del virus BK se dirigen a VP1 y T grande (como el objetivo en nuestro multivirus VST) se han administrado para tratar JCV-PML, lo que resulta en la eliminación viral del líquido cefalorraquídeo, es probable que nuestros VST sean eficaces contra el virus JC. Dada la falta actual de opciones de tratamiento para la infección por el virus JC o la reactivación después del TCMH y el riesgo de progresión a LMA, que es casi uniformemente mortal, y la actividad aparente de las células T dirigidas por el virus BK contra las células infectadas por el virus JC, proponemos incluir a los pacientes con virus JC progresivo o persistente en este estudio, a menos que esté disponible una terapia alternativa adecuada.

      • La infección por el virus JC se define como la presencia de niveles elevados de virus JC detectados por PCR o cultivo positivo en un sitio, como LCR o sangre.
      • La enfermedad por el virus JC se define como la presencia de virus JC detectable por cultivo o PCR en uno o más sitios, como sangre o LCR, y síntomas de la enfermedad, incluidos síntomas de LMP O virus JC detectable por PCR o cultivo en más de un sitio.
3. Los pacientes con múltiples infecciones por CMV, EBV, adenovirus, HHV6 y virus BK son elegibles dado que cada infección es persistente a pesar de la terapia estándar como se definió anteriormente. Los pacientes con múltiples infecciones con una o más reactivaciones y una o más infecciones controladas son elegibles para inscribirse.
4. Estado clínico en el momento de la inscripción para permitir la reducción gradual de los esteroides a una dosis igual o inferior a 0,5 mg/kg/día de prednisona (o equivalente).
5. HgB>8.0
6. Pulsioximetría de > 90% en aire ambiente
7. VST específicos de multivirus disponibles
8. Prueba de embarazo negativa en pacientes de sexo femenino, si corresponde (potenciales fértiles que han recibido un régimen de acondicionamiento de intensidad reducida).
9. Consentimiento informado por escrito y/o línea de asentimiento firmada por el paciente, padre o tutor.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes que reciben ATG, Campath u otros anticuerpos monoclonales de células T inmunosupresores dentro de los 28 días posteriores a la selección para la inscripción.

2. Pacientes con otras infecciones no controladas. Para infecciones bacterianas, los pacientes deben estar recibiendo terapia definitiva y no tener signos de progresión de la infección durante las 72 horas previas a la inscripción. Para las infecciones fúngicas, los pacientes deben recibir una terapia antifúngica sistémica definitiva y no tener signos de progresión de la infección durante 1 semana antes de la inscripción.

   La infección progresiva se define como inestabilidad hemodinámica atribuible a sepsis o síntomas nuevos, empeoramiento de los signos físicos o hallazgos radiográficos atribuibles a la infección. La fiebre persistente sin otros signos o síntomas no se interpretará como infección progresiva.

3. Pacientes a los que se les haya retirado menos de 28 días de su alotrasplante de células madre hematopoyéticas o que hayan recibido infusiones de linfocitos de donante (DLI, por sus siglas en inglés) dentro de los 28 días.
4. Pacientes con EICH aguda activa grados II-IV.
5. Recaída activa e incontrolada de malignidad