Multivirusspecifika T-celler för behandling av virusinfektioner efter stamcellstransplantation (CHARMS)
Administrering av mest HLA-matchade multivirusspecifika cytotoxiska T-lymfocyter för behandling av EBV-, CMV-, adenovirus-, HHV6- och BK-virusinfektioner efter allogen stamcellstransplantation
Patienter som är inskrivna i denna studie kommer att ha fått en stamcellstransplantation. Efter en transplantation, medan immunförsvaret växer tillbaka, löper patienten risk för infektion. Vissa virus kan stanna i kroppen livet ut och om immunförsvaret är försvagat, som efter en transplantation, kan de orsaka livshotande infektioner.
Patienter som ingår i denna studie kommer att ha haft en infektion med ett eller flera av följande virus - Epstein Barr-virus (EBV), cytomegalovirus (CMV), BK-virus, JC-virus, adenovirus eller HHV6 (Humant herpesvirus 6).
Utredarna vill se om de kan använda en sorts vita blodkroppar som kallas T-celler för att behandla infektioner av dessa virus efter en transplantation. Forskare har i andra studier observerat att behandling med specialtränade T-celler har varit framgångsrik när cellerna är gjorda från transplantationsdonatorn. Men eftersom det tar 1-2 månader att tillverka cellerna är det tillvägagångssättet inte praktiskt när en patient redan har en infektion.
Utredarna har nu genererat multivirusspecifika T-celler (VST) från blodet från friska donatorer och skapat en bank av dessa celler. Utredarna har tidigare framgångsrikt använt frysta multivirusspecifika T-celler från friska donatorer för att behandla virusinfektioner efter benmärgstransplantation och har nu förbättrat produktionsmetoden för att göra den säkrare och rikta in sig på fler virus.
I den här studien vill utredarna ta reda på om de kan använda dessa banked VSTs för att bekämpa infektioner orsakade av virusen som nämns ovan.
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Dessa VST-linjer har gjorts vid Baylor College of Medicine från donatorer för andra transplantationspatienter eller andra normala donatorer, av vilka några var från National Marrow Donor Program. Alla donatorer har screenats med standardenkäten från blodbanksgivare, medicinsk historia och testning för infektionssjukdomar av en läkare som har erfarenhet av screening av transplantationsdonatorer. Endast donatorer som har klarat denna process och ansetts vara berättigade gav blod för VST-generering.
Linjerna gjordes med en speciell process. För att göra VSTs utredare blandade donatorceller med små bitar av proteiner, så kallade peptider som kommer från adenovirus, CMV, EBV, BKV och HHV6. Dessa peptider stimulerar donator-T-celler som reagerar mot virusen att växa och tränar donator-T-celler att döda celler som är infekterade med CMV, EBV, adenovirus, BKV och HHV6.
När utredarna gjorde tillräckligt många VST:er testade de dem för att se till att de skulle rikta in sig på celler infekterade med dessa virus men inte normala celler. Sedan frystes cellerna.
För patienter som behandlas i denna studie kommer VST:erna att tinas och injiceras i deras intravenösa linje. Patienten kommer att vara kvar på kliniken i minst en timme efter infusionen. Efter att patienten tagit emot cellerna kommer deras transplantationsläkare att övervaka nivåerna av viruset som patienten är infekterad med i blodet. Utredarna kommer också att ta blod för att se hur länge de VST som ges till patienten håller i kroppen.
Patienten kommer att fortsätta att följas av sina läkare efter injektionen. Patienten kommer antingen att ses på kliniken eller kontaktas av en forskningssköterska för att följa upp denna studie varje vecka i 6 veckor sedan vid 3, 6 och 12 månader. Patienten kan ha andra besök för sin standardvård.
Patienten kommer också att få regelbundna blodprover för att följa deras antal och virusinfektionen, men de flesta av dessa kommer att göras som en del av deras vanliga medicinska vård. För att lära dig mer om hur VST fungerar i patientens kropp kommer upp till 30-40 ml (6-8 teskedar) blod att tas före infusionen och sedan efter 1, 2, 3, 4, 6 veckor och 3 månader. Blod ska komma från den centrala intravenösa ledningen och bör inte kräva extra nålstick.
Alla deltagare i denna studie kommer att infunderas med samma antal (dos) celler. Om patienten efter den första behandlingen har en ihållande infektion, skulle vi diskutera detta med honom/henne och tillåta en möjlighet att få fler behandlingar. Dessa ytterligare behandlingar kan vara med celler från samma donator eller om vi känner att det finns en annan donator vars celler kan vara bättre för patienten, skulle vi använda celler från en annan donator. Denna andra produkt kommer att administreras med samma dosnivå 28 dagar efter den första infusionen, och efterföljande infusioner bör vara minst 14 dagars mellanrum. Efter varje VST-infusion kommer patienten att övervakas enligt beskrivningen ovan.
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Inte tillämpbar
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Förenta staterna, 77030
- Texas Children's Hospital
-
Houston, Texas, Förenta staterna, 77030
- Houston Methodist Hospital
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
- Barn
- Vuxen
- Äldre vuxen
Tar emot friska volontärer
Kön som är behöriga för studier
Beskrivning
Inklusionskriterier:
För initiala VST och efterföljande infusioner: patienter kommer att vara berättigade efter alla typer av allogen transplantation om de har CMV, adenovirus, EBV, BK-virus och/eller HHV6-infektion/sjukdom ihållande eller återkommande trots 14 dagars standardbehandling ELLER efter misslyckad behandling efter 7 dagars standardbehandling ELLER om det inte går att tolerera standardterapi. Patienter med ihållande JC-virusinfektion kommer också att vara berättigade.
- Tidigare myeloablativ eller icke-myeloablativ allogen hematopoetisk stamcellstransplantation med användning av antingen benmärg eller perifera blodstamceller eller enkel eller dubbel navelsträngsblod.
Behandling av följande ihållande eller återfallande infektioner trots standardbehandling;
CMV: Behandling av ihållande eller återfallande CMV-sjukdom eller infektion efter standardbehandling. För CMV-infektion definieras standardterapi som antiviral behandling med ganciklovir, foscarnet eller cidofovir.
- CMV-sjukdom: definieras som påvisande av CMV genom biopsiprov från viscerala ställen (genom odling eller histologi) eller detektering av CMV genom odling eller direkt fluorescerande antikroppsfärgning i bronkoalveolär sköljvätska i närvaro av nya eller förändrade lunginfiltrat eller förändringar i överensstämmelse med CMV-retinit vid oftalmologisk undersökning.
- CMV-infektion: definieras som närvaron av CMV-positivitet som detekterats av PCR eller pp65 antigenemi eller kultur från ETT ställe såsom avföring eller blod eller urin eller nasofarynx.
- Misslyckande med antiviral terapi: definieras som en ökning eller en minskning med mindre än 50 % av virusmängden i perifert blod eller något sjukdomsställe mätt med PCR eller pp65 antigenemi efter 7 dagars antiviral terapi.
Adenovirus: Behandling av ihållande adenovirusinfektion eller sjukdom trots standardbehandling. Standardbehandling definieras som antiviral behandling med cidofovir eller ett alternativt antiviralt medel om patienten inte tolererar cidofovirbehandling på grund av dålig njurfunktion.
- Adenovirusinfektion: definieras som närvaron av adenoviral positivitet som detekteras med PCR eller odling från ETT ställe såsom avföring eller blod eller urin eller nasofarynx.
- Adenovirussjukdom: definieras som närvaron av adenoviral positivitet som detekterats av PCR, DFA eller odling från två eller flera platser såsom avföring eller blod eller urin eller nasofarynx.
- Behandlingsmisslyckande: definieras som en ökning eller en minskning på mindre än 50 % av virusmängden i perifert blod eller någon sjukdomsplats mätt med PCR eller någon annan kvantitativ analys) efter 7 dagars antiviral terapi.
EBV: För behandling av ihållande EBV-infektion trots standardbehandling. För EBV-infektion definieras standardterapi som rituximab givet i 375 mg/m2 till patienter i 1-4 doser med en CD20+ve-tumör.
- EBV-infektion: definieras som biopsibeprövad lymfom med EBV-genom som detekterats i tumörceller genom immuncytokemi eller in situ PCR, eller kliniska fynd eller avbildningsfynd som överensstämmer med EBV-lymfom och/eller förhöjd EBV-virusbelastning i perifert blod.
- Behandlingsmisslyckande definieras som: Ökning eller mindre än 50 % svar vid sjukdomsställen för EBV-lymfom ELLER, Ökning eller minskning med mindre än 50 % av EBV-virusmängd i perifert blod eller något sjukdomsställe efter 1:a dosen av rituximab.
BK-virus: Behandling av ihållande BK-virusinfektion eller BK-virussjukdom trots antiviral behandling med cidofovir eller leflunomid. Ingen tydlig standardbehandling definieras. Cidofovir har administrerats i låga doser såväl som höga doser till HSCT-patienter med BK-infektioner men inga randomiserade studier finns tillgängliga som bevisar dess kliniska effekt. I små försök hade leflunomid aktivitet mot BK-virus, därför kommer vi att betrakta detta medel som ett acceptabelt alternativ till cidofovir, med tanke på avsaknaden av ett tydligt förstahandsalternativ.
- BK-virusinfektion definieras som närvaron av BK-viruspositivitet som detekteras med PCR eller odling på ett ställe, såsom blod eller urin.
- BK-virussjukdom definieras som närvaron av BK-virus som kan detekteras genom odling eller PCR i blod eller urin eller andra kroppsvätskor och symtom på sjukdom inklusive, men inte begränsat till, ihållande mikroskopisk eller makroskopisk hematuri eller detekterbart BK-virus på mer än ett ställe.
- Behandlingsmisslyckande definieras som en ökning eller en minskning med mindre än 50 % av virusmängden i perifert blod eller någon sjukdomsplats mätt med PCR eller någon annan kvantitativ analys) eller förvärrad hematuri efter 7 dagars antiviral terapi.
HHV6: Behandling av ihållande HHV6-infektion eller sjukdom trots antiviral behandling med ganciklovir, cidofovir och foscarnet. Ingen tydlig standardbehandling definieras. Ganciklovir, cidofovir och foscarnet har alla varierande aktivitet in vitro mot HHV-6 och kan ha en roll vid behandling av HHV-6-associerad sjukdom - därför kommer antiviral behandling med ett eller flera av dessa medel att acceptera initial terapi.
- HHV6-virusinfektion definieras som närvaron av förhöjda HHV-6-nivåer som detekteras genom PCR eller positiv odling på ett ställe såsom CSF eller blod.
- HHV6-sjukdom definieras som närvaron av HHV6 som kan detekteras genom odling eller PCR på ett eller flera ställen såsom blod eller CSF och symtom på sjukdom inklusive symptom på HHV6-encefalit ELLER detekterbart HHV6 genom PCR eller odling på mer än ett ställe.
- Behandlingsmisslyckande definieras som en ökning eller en minskning med mindre än 50 % av virusmängden i perifert blod eller någon sjukdomsplats (uppmätt med PCR eller någon annan kvantitativ analys) efter 7 dagars antiviral terapi.
JC-virus: Behandling av progressiv eller ihållande JC-virusinfektion eller sjukdom utan lämplig alternativ behandling. Pepmixar specifika för antigener på adenovirus, EBV, CMV, HHV6 och BK-virus används för att generera våra multivirusspecifika VST. Ingen pepmix specifik för det sällsynta JC-viruset används för generering av dessa CTL, dock med tanke på den höga homologin (>90 %) mellan JC och BK och det faktum att BK-virusspecifika T-celler riktar sig mot VP1 och Large T (som mål i vår multivirus VST) har administrerats för att behandla JCV-PML, vilket resulterar i virusclearance från cerebrospinalvätskan. Det är troligt att våra VST:er är effektiva mot JC-virus. Med tanke på den nuvarande bristen på behandlingsalternativ för JC-virusinfektion eller reaktivering efter HSCT och risken för progression till JML, som är nästan jämnt dödlig, och den uppenbara aktiviteten hos BK-virusriktade T-celler mot JC-virusinfekterade celler, föreslår vi att patienter ska inkluderas med progressivt eller persistent JC-virus i denna studie, såvida inte en lämplig alternativ terapi finns tillgänglig.
- JC-virusinfektion definieras som närvaron av förhöjda JC-virusnivåer som detekteras med PCR eller positiv odling på ett ställe såsom CSF eller blod.
- JC-virussjukdom definieras som närvaron av JC-virus som kan detekteras genom odling eller PCR på ett eller flera ställen såsom blod eller CSF och symtom på sjukdom inklusive symptom på PML ELLER detekterbart JC-virus genom PCR eller odling på mer än ett ställe.
- Patienter med flera CMV-, EBV-, Adenovirus-, HHV6- och BK-virusinfektioner är berättigade med tanke på att varje infektion är ihållande trots standardterapi enligt definitionen ovan. Patienter med flera infektioner med en eller flera reaktivering och en eller flera kontrollerade infektioner är berättigade att anmäla sig.
- Klinisk status vid inskrivning för att tillåta nedtrappning av steroider till lika med eller mindre än 0,5 mg/kg/dag prednison (eller motsvarande).
- HgB>8,0
- Pulsoximetri på > 90 % på rumsluft
- Tillgängliga multivirusspecifika VST:er
- Negativt graviditetstest på kvinnliga patienter om tillämpligt (fertil ålder som har fått en kur med reducerad intensitet).
- Skriftligt informerat samtycke och/eller undertecknad samtyckesrad från patient, förälder eller vårdnadshavare.
Exklusions kriterier:
- Patienter som får ATG, Campath eller andra immunsuppressiva monoklonala T-cellsantikroppar inom 28 dagar efter screening för inskrivning.
Patienter med andra okontrollerade infektioner. För bakteriella infektioner måste patienterna få definitiv terapi och inte ha några tecken på fortskridande infektion under 72 timmar före inskrivning. För svampinfektioner måste patienterna få definitiv systemisk antisvampbehandling och inte ha några tecken på fortskridande infektion under 1 vecka före inskrivning.
Progredierande infektion definieras som hemodynamisk instabilitet hänförlig till sepsis eller nya symtom, försämrade fysiska tecken eller röntgenfynd hänförliga till infektion. Ihållande feber utan andra tecken eller symtom kommer inte att tolkas som en fortskridande infektion.
- Patienter som har tagits bort från sin allogena hematopoetiska stamcellstransplantation inom mindre än 28 dagar eller som har fått donatorlymfocytinfusioner (DLI) inom 28 dagar.
- Patienter med aktiv akut GVHD grad II-IV.
- Aktivt och okontrollerat återfall av malignitet
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: N/A
- Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: Multivirusspecifika T-celler
Delvis HLA-matchade multivirusspecifika T-celler (VST) kommer att tinas och ges genom intravenös injektion. Patienterna kommer att få 2 x 10^7 VSTs/m2 som en enda infusion. I de sällsynta fall då otillräcklig bankcellsprodukt är tillgänglig, kan ett lägre antal celler infunderas efter diskussion med huvudutredaren, patienten och/eller vårdnadshavaren och behandlingsteamet. Om det efter den första behandlingen finns en ihållande infektion finns möjlighet att få fler behandlingar. Dessa ytterligare behandlingar kan vara med celler från samma donator eller en annan donator vars celler också anses vara en bra matchning för patienten och effektiva mot deras virus. Denna andra produkt kommer att administreras med samma dosnivå 28 dagar efter den första infusionen, och efterföljande infusioner bör vara minst 14 dagars mellanrum. |
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Antal patienter där en lämplig VST-linje kunde hittas
Tidsram: inom 24 timmar efter att ha mottagit mottagarens HLA-information
|
Samtyckta försökspersoner kommer att screenas för en lämplig VST-linje för att bedöma möjligheten att hitta en tillräckligt matchande VST-linje.
|
inom 24 timmar efter att ha mottagit mottagarens HLA-information
|
|
Antal patienter med akut GvHD grad III-IV
Tidsram: 42 dagar
|
Säkerhet för VST baserat på patienter med akut GvHD grad III-IV inom 42 dagar efter den sista dosen av VST.
Akut GVHD-gradering utfördes enligt konsensuskonferenskriterierna (1).
Grad 0 representerar ingen akut GvHD.
Grad 4 representerar den allvarligaste akuta GvHD.
|
42 dagar
|
|
Antal patienter med icke-hematologiska biverkningar av grad 3-5 relaterade till T-cellsprodukten
Tidsram: 28 dagar
|
Säkerhet för VST baserat på patienter med grad 3-5 icke-hematologiska biverkningar som åtminstone möjligen är relaterade till T-cellsprodukten inom 28 dagar efter den senaste VST-dosen av NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), version 4.03.
Grad 1 Mild; asymtomatiska eller milda symtom.
Grad 2 Måttliga symtom.
Grad 3 Svår eller medicinskt signifikant men inte direkt livshotande.
Grad 4 Livshotande konsekvenser.
Grad 5 Död relaterad till AE.
|
28 dagar
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Antal deltagare med ett viralt svar efter 42 dagar
Tidsram: 42 dagar
|
Viralt svar definieras enligt följande: Fullständigt svar: Återgå till det normala intervallet som definierats av specifik analys som används och kliniska tecken och symtom.
Partiell respons: Minskad virusmängd med minst 50 % från baslinjen eller 50 % förbättring av kliniska tecken och symtom.
|
42 dagar
|
|
Antal patienter med rekonstitution av antiviral immunitet (mätt i perifert blod)
Tidsram: 12 månader
|
Rekonstitution av antiviral immunitet som upptäckts under studien enligt definition av virusspecifika T-celler > 10 SFC/5x10e5 PBMC för ett virus eller tillsats inom de första 6 veckorna efter den första infusionen.
Såsom bestämt genom interferon-gamma ELISpot-analys av PBMC:er efter stimulering med virusspecifika peptider.
Analysen återspeglar antiviral aktivitet i perifert blod, inte nödvändigtvis på platsen för virusinfektion.
Patienter kan därför få ett negativt resultat i närvaro av antiviral immunitet.
|
12 månader
|
|
Persistens av VST (i perifert blod)
Tidsram: Inom 6 veckor
|
Antal patienter med cirkulerande T-celler av bekräftat ursprung från tredje part mätt med epitopkartläggning och andra tekniker.
Infunderade kontra endogena celler särskiljdes på basis av peptid-epitopspecificitet hos patienter med adekvata PBMC-nummer och tillgängliga reagens.
|
Inom 6 veckor
|
|
Samband mellan hög HLA-matchning och virala resultat
Tidsram: 6 veckor
|
Patienter med 4-8 matchande alleler (hög HLA-matchning) och fullständigt eller partiellt viralt svar (Viralt svar definieras enligt följande: Fullständigt svar: Återgå till det normala intervallet som definierats av specifik analys som används och kliniska tecken och symtom.
Partiell respons: Minskad virusmängd med minst 50 % från baslinjen eller 50 % förbättring av kliniska tecken och symtom).
Se Resultatmått 8 för lågmatchande resultat.
|
6 veckor
|
|
Samband mellan låg HLA-matchning och virala resultat
Tidsram: 6 veckor
|
Patienter med 1-3 matchande alleler (låg HLA-matchning) och fullständigt eller partiellt viralt svar (Viralt svar definieras enligt följande: Fullständigt svar: Återgå till det normala intervallet som definierats av specifik analys som används och kliniska tecken och symtom.
Partiell respons: Minskad virusmängd med minst 50 % från baslinjen eller 50 % förbättring av kliniska tecken och symtom.)
Se resultatmått 7 för högmatchande resultat.
|
6 veckor
|
|
Antal patienter med kliniskt svar 3 månader efter den första dosen av VST
Tidsram: 3 månader
|
Viralt svar definieras enligt följande: Fullständigt svar: Återgå till det normala intervallet som definierats av specifik analys som används och kliniska tecken och symtom.
Partiell respons: Minskad virusmängd med minst 50 % från baslinjen eller 50 % förbättring av kliniska tecken och symtom.
|
3 månader
|
|
Antal patienter med icke-målvirusreaktiveringar inom 12 månader
Tidsram: 12 månader
|
Alla CMV-, EBV-, adenovirus-, BK-virus-, JC-virus- och HHV6-infektioner/reaktiveringar, förutom den primära infektionen, inträffar inom 12 månader efter VST-infusion.
Dessa virusinfektioner kan ha inträffat efter eliminering av den infunderade VST.
|
12 månader
|
|
Antal patienter med sekundärt transplantatfel efter 30 dagar
Tidsram: 30 dagar
|
Sekundär transplantatsvikt definieras som initial neutrofilimplantering följt av efterföljande minskning av ANC till mindre än 500/mm^3 under tre på varandra följande mätningar på olika dagar, utan svar på tillväxtfaktorterapi som kvarstår i minst 14 dagar i frånvaro av en känd orsak såsom återfall.
Populationen inkluderar patienter med allvarliga ogynnsamma upplevelser potentiellt relaterade till VST som inte hade en alternativ förklaring till transplantatsvikt, såsom spridd tuberkulos eller toxicitet av andra terapier, t.ex.
ganciklovir.
|
30 dagar
|
|
Antal patienter med kronisk GVHD
Tidsram: 12 månader
|
Antal patienter med ny eller försämrad kronisk GVHD enligt standardkriterier.
Enligt standardkriterier kunde den totala svårighetsgraden av kronisk GvHD bedömas som ingen, mild, måttlig eller svår.
|
12 månader
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Samarbetspartners
Utredare
- Huvudutredare: Bilal Omer, MD, Baylor College of Medicine
Publikationer och användbara länkar
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Faktisk)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Uppskatta)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- H-33903, CHARMS
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .