Multivirus-specifieke T-cellen voor de behandeling van virusinfecties na stamceltransplantatie (CHARMS)

Inclusiecriteria:

Voor initiële VST's en daaropvolgende infusies: patiënten komen in aanmerking na elk type allogene transplantatie als ze CMV-, adenovirus-, EBV-, BK-virus- en/of HHV6-infectie/ziekte aanhoudend of recidiverend hebben ondanks 14 dagen standaardtherapie OF na falen van de behandeling na 7 dagen standaardtherapie OF indien standaardtherapie niet kan worden verdragen. Patiënten met aanhoudende JC-virusinfectie komen ook in aanmerking.

1. Voorafgaande myeloablatieve of niet-myeloablatieve allogene hematopoëtische stamceltransplantatie met beenmerg- of perifere bloedstamcellen of enkel- of dubbelstrengsbloed.

2. Behandeling van de volgende aanhoudende of recidiverende infecties ondanks standaardtherapie;

   1. CMV: Behandeling van aanhoudende of recidiverende CMV-ziekte of -infectie na standaardtherapie. Voor CMV-infectie wordt standaardtherapie gedefinieerd als antivirale therapie met ganciclovir, foscarnet of cidofovir.

      • CMV-ziekte: gedefinieerd als het aantonen van CMV door biopsiespecimen van viscerale plaatsen (door kweek of histologie) of de detectie van CMV door kweek of directe fluorescerende antilichaamkleuring in bronchoalveolaire lavagevloeistof in de aanwezigheid van nieuwe of veranderende longinfiltraten of veranderingen consistent met CMV-retinitis bij oogheelkundig onderzoek.
      • CMV-infectie: gedefinieerd als de aanwezigheid van CMV-positiviteit zoals gedetecteerd door PCR of pp65-antigenemie of cultuur van ÉÉN plaats zoals ontlasting of bloed of urine of nasopharynx.
      • Falen van antivirale therapie: gedefinieerd als een stijging of daling van minder dan 50% van de virale lading in perifeer bloed of op een andere plaats van ziekte, zoals gemeten met PCR of pp65-antigenemie na 7 dagen antivirale therapie.

   2. Adenovirus: behandeling van aanhoudende adenovirusinfectie of ziekte ondanks standaardtherapie. Standaardtherapie wordt gedefinieerd als antivirale therapie met cidofovir of een alternatief antiviraal middel als de patiënt de behandeling met cidofovir niet verdraagt ​​vanwege een slechte nierfunctie.

      • Adenovirusinfectie: gedefinieerd als de aanwezigheid van adenovirale positiviteit zoals gedetecteerd door PCR of cultuur van ÉÉN plaats zoals ontlasting of bloed of urine of nasopharynx.
      • Adenovirusziekte: gedefinieerd als de aanwezigheid van adenovirale positiviteit zoals gedetecteerd door PCR, DFA of kweek van twee of meer plaatsen zoals ontlasting of bloed of urine of nasopharynx.
      • Falen van therapie: gedefinieerd als een stijging of daling van minder dan 50% van de virale lading in perifeer bloed of op een andere plaats van ziekte zoals gemeten met PCR of een andere kwantitatieve test) na 7 dagen antivirale therapie.

   3. EBV: Voor de behandeling van aanhoudende EBV-infectie ondanks standaardtherapie. Voor EBV-infectie wordt standaardtherapie gedefinieerd als rituximab gegeven in een dosis van 375 mg/m2 aan patiënten met een CD20+ve-tumor in 1-4 doses.

      • EBV-infectie: gedefinieerd als door biopsie bewezen lymfoom met EBV-genomen gedetecteerd in tumorcellen door immunocytochemie of in situ PCR, of klinische of beeldvormende bevindingen die consistent zijn met EBV-lymfoom en/of verhoogde EBV-virale belasting in perifeer bloed.
      • Falen van therapie wordt gedefinieerd als: Toename of minder dan 50% respons op ziekteplaatsen voor EBV-lymfoom OF, Toename of daling van minder dan 50% in EBV-virale belasting in perifeer bloed of enige ziekteplaats na de 1e dosis rituximab.

   4. BK-virus: Behandeling van aanhoudende BK-virusinfectie of BK-virusziekte ondanks antivirale behandeling met cidofovir of leflunomide. Er is geen duidelijke standaardbehandeling gedefinieerd. Cidofovir is zowel in lage doses als in hoge doses toegediend aan HSCT-patiënten met BK-infecties, maar er zijn geen gerandomiseerde onderzoeken beschikbaar die de klinische werkzaamheid aantonen. In kleine onderzoeken had leflunomide activiteit tegen het BK-virus, daarom beschouwen we dit middel als een acceptabel alternatief voor cidofovir, gezien het ontbreken van een duidelijke eerstelijnsoptie.

      • BK-virusinfectie wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van BK-viruspositiviteit zoals gedetecteerd door PCR of kweek op één plaats, zoals bloed of urine.
      • BK-virusziekte wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van BK-virus detecteerbaar door kweek of PCR in bloed of urine of andere lichaamsvloeistoffen en ziektesymptomen inclusief, maar niet beperkt tot aanhoudende microscopische of macroscopische hematurie of detecteerbaar BK-virus op meer dan één plaats.
      • Falen van therapie wordt gedefinieerd als een stijging of daling van minder dan 50% van de virale belasting in perifeer bloed of op een andere plaats van ziekte zoals gemeten met PCR of een andere kwantitatieve test) of verergering van hematurie na 7 dagen antivirale therapie.

   5. HHV6: Behandeling van aanhoudende HHV6-infectie of ziekte ondanks antivirale behandeling met ganciclovir, cidofovir en foscarnet. Er is geen duidelijke standaardbehandeling gedefinieerd. Ganciclovir, cidofovir en foscarnet hebben allemaal een variabele in vitro activiteit tegen HHV-6, en kunnen een rol spelen bij de behandeling van HHV-6-geassocieerde ziekte - daarom zal een antivirale behandeling met een of meer van deze middelen een aanvaardbare initiële therapie zijn.

      • HHV6-virusinfectie wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van verhoogde HHV-6-niveaus zoals gedetecteerd door PCR of positieve kweek op één plaats, zoals CSF of bloed.
      • HHV6-ziekte wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van HHV6 die detecteerbaar is door kweek of PCR in een of meer plaatsen zoals bloed of CSF en ziektesymptomen waaronder symptomen van HHV6-encefalitis OF detecteerbare HHV6 door PCR of kweek op meer dan één plaats.
      • Falen van therapie wordt gedefinieerd als een stijging of daling van minder dan 50% van de virale belasting in perifeer bloed of op een andere plaats van ziekte (zoals gemeten met PCR of een andere kwantitatieve test) na 7 dagen antivirale therapie.

   6. JC-virus: behandeling van progressieve of aanhoudende JC-virusinfectie of -ziekte zonder geschikte alternatieve behandelingsoptie. Pepmixen specifiek voor antigenen op adenovirus, EBV, CMV, HHV6 en BK virus worden gebruikt om onze multivirus-specifieke VST's te genereren. Er wordt geen pepmix specifiek voor het zeldzame JC-virus gebruikt voor het genereren van deze CTL's, maar gezien de hoge homologie (>90%) tussen JC en BK en het feit dat BK-virusspecifieke T-cellen gericht zijn op VP1 en Large T (zoals gericht in onze multivirus VST's) zijn toegediend om JCV-PML te behandelen, resulterend in virale klaring uit de cerebrospinale vloeistof, is het waarschijnlijk dat onze VST's werkzaam zijn tegen het JC-virus. Gezien het huidige gebrek aan behandelingsopties voor JC-virusinfectie of -reactivering na HSCT en het risico van progressie naar JML, wat vrijwel altijd dodelijk is, en de schijnbare activiteit van BK-virus-gerichte T-cellen tegen met JC-virus geïnfecteerde cellen, stellen we voor om patiënten op te nemen met progressief of aanhoudend JC-virus in dit onderzoek, tenzij er een geschikte alternatieve therapie beschikbaar is.

      • JC-virusinfectie wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van verhoogde JC-virusniveaus zoals gedetecteerd door PCR of positieve kweek op één plaats, zoals CSF of bloed.
      • JC-virusziekte wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van JC-virus detecteerbaar door kweek of PCR in een of meer plaatsen zoals bloed of CSF en ziektesymptomen waaronder symptomen van PML OF detecteerbaar JC-virus door PCR of kweek op meer dan één plaats.
3. Patiënten met meerdere CMV-, EBV-, adenovirus-, HHV6- en BK-virusinfecties komen in aanmerking, aangezien elke infectie persistent is ondanks standaardtherapie zoals hierboven gedefinieerd. Patiënten met meerdere infecties met een of meer reactivering en een of meer gecontroleerde infecties komen in aanmerking voor inschrijving.
4. Klinische status bij inschrijving om afbouw van steroïden mogelijk te maken tot gelijk aan of minder dan 0,5 mg/kg/dag prednison (of equivalent).
5. HgB>8,0
6. Pulsoximetrie van > 90% op kamerlucht
7. Beschikbare multivirus-specifieke VST's
8. Negatieve zwangerschapstest bij vrouwelijke patiënten indien van toepassing (vruchtbare potentie die een conditioneringsregime met verminderde intensiteit hebben gekregen).
9. Schriftelijke geïnformeerde toestemming en/of ondertekende instemmingsregel van patiënt, ouder of voogd.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten die binnen 28 dagen na screening voor inschrijving ATG, Campath of andere immunosuppressieve T-cel monoklonale antilichamen krijgen.

2. Patiënten met andere ongecontroleerde infecties. Voor bacteriële infecties moeten patiënten een definitieve behandeling krijgen en gedurende 72 uur voorafgaand aan inschrijving geen tekenen van voortschrijdende infectie vertonen. Voor schimmelinfecties moeten patiënten definitieve systemische antischimmeltherapie krijgen en gedurende 1 week voorafgaand aan inschrijving geen tekenen van voortschrijdende infectie vertonen.

   Voortschrijdende infectie wordt gedefinieerd als hemodynamische instabiliteit die toe te schrijven is aan sepsis of nieuwe symptomen, verergering van fysieke tekenen of radiografische bevindingen die toe te schrijven zijn aan infectie. Aanhoudende koorts zonder andere tekenen of symptomen wordt niet geïnterpreteerd als voortschrijdende infectie.

3. Patiënten die minder dan 28 dagen verwijderd zijn van hun allogene hematopoëtische stamceltransplantatie of die binnen 28 dagen donorlymfocyteninfusies (DLI) hebben gekregen.
4. Patiënten met actieve acute GVHD graad II-IV.
5. Actieve en ongecontroleerde terugval van maligniteit