用 MK-3475 和聚乙二醇干扰素治疗晚期黑色素瘤

纳入标准：

• 患者必须经组织学或细胞学确诊为不可切除的 III 期或 IV 期黑色素瘤。 患者可能没有诊断为葡萄膜黑色素瘤。
• 患者之前可能未接受过治疗，或接受过多达 3 次针对转移性疾病的全身治疗。 允许在辅助或转移性疾病环境中使用先前的放射治疗（任何数量）和干扰素（在该试验中，干扰素主要用于增强或启动对 MK-3475 的免疫反应）。 疫苗治疗将不算作全身治疗。 所有先前的治疗必须已停止至少 4 周。 激酶抑制剂的 2 周清除是可以接受的。
• 患者可以是 ipilimumab 初治患者或对 ipilimumab 难治性患者，定义为接受至少两剂 ipilimumab 并记录到疾病进展。 只要有 PD 记录，接受 ipilimumab 重新治疗的患者和接受 ipilimumab 维持治疗的患者将被允许进入试验。 进行性疾病将被定义为肿瘤负荷相对于最低点（最小记录肿瘤负荷）增加 > 25%，这是通过从首次记录的 PD 之日起不少于 4 周的重复评估来确认的。 一旦确认 PD，PD 文件的初始日期将被视为疾病进展的日期。

• 在研究药物首次给药前至少两周，对于 irAE 的类固醇治疗（> 10 mg/天泼尼松或等效剂量），ipilimumab 相关 AE 完全解决至基线（包括 irAE）。

  1. 没有需要类固醇治疗的 CTCAE 4 级易普利姆玛的严重 irAE 病史；没有需要类固醇治疗（> 10 毫克/天泼尼松或等效剂量）> 12 周的 CTCAE 3 级病史。
  2. 从最后一剂 ipilimumab 算起至少 4 周（洗脱期）。
• 患者必须同意参与相关研究，并且应该有可用的肿瘤组织用于肿瘤活检。
• 根据 RECIST 1.1 版，患者必须患有可测量的疾病。 至少有 1 个肿瘤部位必须适合活检，并且这可能不是用于测量抗肿瘤反应的疾病部位。
• 患者在签署知情同意书之日年满 18 岁。
• 患者在 ECOG 体能量表上的体能状态必须为 0 或 1

• 患者必须具有足够的器官功能，如以下实验室值所示（开始研究药物前 4 周内）：

  1. 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1,500/uL
  2. 血小板 ≥ 100,000/uL
  3. 血红蛋白 ≥ 9 g/dL 或 ≥ 5.6 mmol/L
  4. 血清肌酐≤ 1.5 X 正常上限 (ULN)
  5. 对于总胆红素水平为 1.5 ULN 的患者，血清总胆红素 ≤ 1.5 X ULN 或直接胆红素 ≤ ULN
  6. 对于有肝转移的患者，AST (SGOT) 和 ALT (SGPT) ≤ 2.5 X ULN 或 ≤ 5 X ULN
  7. 国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) ≤ 1.5 X ULN，除非患者正在接受抗凝治疗
  8. 活化的部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤ 1.5 X ULN，除非患者正在接受抗凝治疗
• 患者已通过提供书面知情同意书/同意书自愿同意参与试验。
• 有生育能力的女性患者在接受首次研究药物治疗前 7 天内尿液或血清妊娠试验呈阴性。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。 患者的血清妊娠试验必须呈阴性才有资格。
• 参加研究的女性患者，在子宫切除术/卵巢切除术后或手术绝育后未月经 > 2 年，必须愿意使用 2 种充分的屏障方法或屏障方法加激素避孕方法来预防怀孕，或在整个研究期间放弃异性恋活动，从访问 1 到最后一剂研究药物后 120 天的第一剂研究药物开始。 批准的避孕方法包括，例如：宫内节育器、含杀精子剂的隔膜、含杀精子剂的宫颈帽、男用避孕套或含杀精子剂的女用避孕套。 单独使用杀精子剂不是可接受的避孕方法。 男性患者必须同意从研究药物的第一剂开始到最后一剂研究药物后的 120 天内使用适当的避孕方法。

排除标准：

• 在研究药物首次给药前 4 周内接受过化疗、放射性或生物癌症治疗的患者，或者由于 4 周以上之前接受的癌症治疗而未从 AEs 恢复到 CTCAE 1 级或更好的患者。 ≤ 2 级神经病变的受试者是该标准的例外，可能有资格参加研究。

注意：如果患者接受了大手术，他们必须在开始治疗之前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复。

注意：如果符合纳入标准#9 中定义的实验室参数的纳入要求，则允许未恢复到≤ 1 级的毒性。

• 患者目前正在或已经参与研究药物的研究或在研究药物首次给药后 4 周内使用研究设备。
• 预计患者在研究期间需要任何其他形式的全身或局部抗肿瘤治疗。
• 患者在计划的首次剂量随机治疗日期前两周内接受慢性全身性类固醇治疗（> 10 mg/kg 泼尼松或等效药物）或任何其他形式的免疫抑制药物（允许使用皮质类固醇治疗恶心。）
• 患者有血液恶性肿瘤、原发性脑肿瘤或肉瘤或其他原发性实体瘤的已知病史，除非患者接受了可能的治愈性治疗且五年内没有该疾病的证据。

注意：该时间要求也不适用于成功根治性切除皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌、原位癌（包括宫颈癌）、乳腺癌、黑色素瘤或其他原位癌的患者。

• 患者已知有活动性中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎。 先前接受过治疗的脑转移患者可以参加，前提是他们稳定（在第一次研究药物给药前至少 4 周内没有 MRI 进展的证据），没有新的或扩大的脑转移的证据并且没有全身性类固醇（≤ 10 毫克/天泼尼松或同等药物）至少两周前入组。
• 患者之前对另一种 mAb 或 IFN-α2b 的治疗有严重的超敏反应。
• 患者患有活动性自身免疫性疾病或有记录的自身免疫性疾病或综合征病史，需要全身性类固醇或免疫抑制剂。 患有白斑病、I 型糖尿病、已解决的儿童哮喘/特应性疾病患者将是该规则的例外。 需要间歇使用支气管扩张剂或局部类固醇注射的患者不会被排除在研究之外。 激素替代疗法稳定的甲状腺功能减退症患者也不会被排除在研究之外。
• 患者有间质性肺病的证据。
• 严重疾病，例如：心血管疾病（不受控制的充血性心力衰竭、高血压、心肌缺血、心肌梗塞和严重心律失常）、出血性疾病、自身免疫性疾病、严重阻塞性或限制性肺病、活动性全身感染和炎症性肠病。 这包括 HIV 或 AIDS 相关疾病，或活动性 HBV 和 HCV。
• 患者之前接受过任何其他抗 PD-1、PD-L1 或 PD-L2 药物的治疗。
• 患者患有需要全身治疗的活动性感染。
• 患者有已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 病史（HIV 1/2 抗体）。
• 乙型肝炎（HBsAg 反应性）或丙型肝炎（检测到 HCV RNA [定性]）的患者。
• 患者在首剂治疗前 4 周内接种过活疫苗。
• 患者有任何病症、治疗或实验室异常的病史或当前证据，这些异常、治疗或实验室异常可能会混淆研究结果，干扰患者在整个研究期间的参与，或不符合患者的最大利益参与，在治疗研究者看来。
• 患者已知会干扰配合试验要求的精神或物质滥用障碍。
• 在签署知情同意书时，患者是一名普通使用者（包括非法药物或最近（在过去一年内）有药物滥用史（包括酒精）。
• 患者怀孕或哺乳，或预期在研究的预计持续时间内怀孕或生孩子。
• 患者既往有对干扰素-α辅助治疗不耐受的病史