Behandlung von fortgeschrittenem Melanom mit MK-3475 und Peginterferon

Einschlusskriterien:

• Der Patient muss eine histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines inoperablen Melanoms im Stadium III oder IV haben. Der Patient hat möglicherweise keine Diagnose eines Aderhautmelanoms.
• Die Patienten können zuvor unbehandelt sein oder bis zu 3 vorherige systemische Therapien für metastasierende Erkrankungen erhalten haben. Eine vorherige Strahlentherapie (beliebige Anzahl) und die Verwendung von Interferon bei adjuvanten oder metastasierten Erkrankungen ist zulässig (in dieser Studie wird Interferon hauptsächlich zur Verstärkung oder Initiierung von Immunantworten auf MK-3475 verwendet). Eine Impftherapie wird nicht als systemische Therapie gezählt. Alle vorherigen Therapien müssen für mindestens 4 Wochen unterbrochen worden sein. Eine 2-wöchige Auswaschung für Kinase-Inhibitoren ist akzeptabel.
• Patienten können entweder Ipilimumab-naiv oder Ipilimumab-refraktär sein, definiert als erhaltene mindestens zwei Ipilimumab-Dosen und dokumentierte Krankheitsprogression. Patienten, die erneut mit Ipilimumab behandelt wurden, und Patienten, die eine Erhaltungstherapie mit Ipilimumab erhielten, dürfen an der Studie teilnehmen, solange eine dokumentierte PD vorliegt. Progressive Erkrankung wird definiert als Anstieg der Tumorlast > 25 % relativ zum Nadir (minimal aufgezeichnete Tumorlast), der durch eine wiederholte Bewertung nicht weniger als vier Wochen nach dem Datum der ersten dokumentierten PD bestätigt wird. Sobald die PD bestätigt ist, wird das Datum der Erstdokumentation der PD als Datum der Krankheitsprogression betrachtet.

• Vollständiges Verschwinden von Ipilimumab-bedingten UEs bis zum Ausgangswert (einschließlich irAEs) ohne Steroidbehandlung (> 10 mg/Tag Prednison oder äquivalente Dosis) für irAEs für mindestens zwei Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.

  1. Keine schweren irAEs von Ipilimumab vom CTCAE-Grad 4 in der Anamnese, die eine Steroidbehandlung erforderten; keine Vorgeschichte von CTCAE-Grad 3, die eine Steroidbehandlung (> 10 mg/Tag Prednison oder äquivalente Dosis) für > 12 Wochen erfordert.
  2. Mindestens vier Wochen (Auswaschphase) ab der letzten Ipilimumab-Dosis.
• Die Patienten müssen der Teilnahme an den korrelativen Studien zustimmen und sollten über Tumorgewebe für Tumorbiopsien verfügen.
• Der Patient muss eine messbare Erkrankung gemäß RECIST Version 1.1 haben. Mindestens eine der Tumorstellen muss für eine Biopsie zugänglich sein, und dies darf nicht die Krankheitsstelle sein, die zur Messung der Antitumorreaktion verwendet wird.
• Der Patient ist am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung ≥ 18 Jahre alt.
• Der Patient muss einen Leistungsstatus von 0 oder 1 auf der ECOG-Leistungsskala haben

• Der Patient muss eine angemessene Organfunktion haben, wie durch die folgenden Laborwerte angezeigt (innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation):

  1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500/µL
  2. Blutplättchen ≥ 100.000/μl
  3. Hämoglobin ≥ 9 g/dl oder ≥ 5,6 mmol/l
  4. Serumkreatinin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  5. Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin ≤ ULN für Patienten mit einem Gesamtbilirubinspiegel von 1,5 ULN
  6. AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN ODER ≤ 5 x ULN für Patienten mit Lebermetastasen
  7. International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie
  8. Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie
• Der Patient hat freiwillig der Teilnahme zugestimmt, indem er eine schriftliche Einverständniserklärung/Einwilligung für die Studie abgegeben hat.
• Eine Patientin im gebärfähigen Alter hat innerhalb von 7 Tagen vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich. Der Serum-Schwangerschaftstest muss negativ sein, damit die Patientin in Frage kommt.
• In die Studie aufgenommene Patientinnen, die seit > 2 Jahren, nach Hysterektomie/Oophorektomie oder chirurgisch sterilisiert nicht frei von Menstruation sind, müssen bereit sein, entweder 2 angemessene Barrieremethoden oder eine Barrieremethode plus eine hormonelle Verhütungsmethode anzuwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern oder auf heterosexuelle Aktivitäten während der gesamten Studie zu verzichten, beginnend mit der ersten Dosis des Studienmedikaments bei Besuch 1 bis 120 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Zugelassene Verhütungsmethoden sind zum Beispiel: Intrauterinpessar, Diaphragma mit Spermizid, Portiokappe mit Spermizid, Männerkondome oder Frauenkondom mit Spermizid. Spermizide allein sind keine akzeptable Verhütungsmethode. Männliche Patienten müssen damit einverstanden sein, eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden, beginnend mit der ersten Dosis des Studienmedikaments bis 120 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.

Ausschlusskriterien:

• Patient, der innerhalb von vier Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine Chemotherapie, radioaktive oder biologische Krebstherapie erhalten hat oder der sich aufgrund von mehr als vier Wochen zuvor verabreichten Krebstherapeutika nicht auf CTCAE-Grad 1 oder besser von den UE erholt hat. Patienten mit Neuropathie ≤ Grad 2 sind eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren.

Hinweis: Wenn sich der Patient einer größeren Operation unterzogen hat, muss er sich vor Beginn der Therapie ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.

Hinweis: Eine Toxizität, die sich nicht auf ≤ Grad 1 erholt hat, ist zulässig, wenn sie die Einschlussanforderungen für Laborparameter erfüllt, die in Einschlusskriterium Nr. 9 definiert sind.

• Der Patient nimmt derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat teil oder hat daran teilgenommen oder verwendet ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Es wird erwartet, dass der Patient während der Studie eine andere Form der systemischen oder lokalisierten antineoplastischen Therapie benötigt.
• Der Patient befindet sich innerhalb von zwei Wochen vor dem geplanten Datum der randomisierten Behandlung mit der ersten Dosis unter einer chronischen systemischen Steroidtherapie (> 10 mg/kg Prednison oder Äquivalent) oder unter einer anderen Form von immunsuppressiven Medikamenten (eine Prämedikation mit Kortikosteroiden gegen Übelkeit ist zulässig.)
• Der Patient hat eine bekannte Vorgeschichte eines hämatologischen Malignoms, primären Hirntumors oder Sarkoms oder eines anderen primären soliden Tumors, es sei denn, der Patient hat sich fünf Jahre lang einer potenziell kurativen Therapie ohne Anzeichen dieser Krankheit unterzogen.

Hinweis: Das Zeiterfordernis gilt auch nicht für Patienten, die sich einer erfolgreichen definitiven Resektion von Basal- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut, oberflächlichem Blasenkrebs, In-situ-Krebs einschließlich Gebärmutterhalskrebs, Brustkrebs, Melanom oder anderen In-situ-Krebsarten unterzogen haben.

• Der Patient hat bekannte aktive Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) und/oder eine karzinomatöse Meningitis. Patienten mit vorbehandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch MRT für mindestens vier Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments), haben keine Hinweise auf neue oder sich vergrößernde Hirnmetastasen und sind abgesetzt von systemischen Steroiden (≤ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) für mindestens zwei Wochen vor der Einschreibung.
• Der Patient hatte zuvor eine schwere Überempfindlichkeitsreaktion auf die Behandlung mit einem anderen mAb oder IFN-α2b.
• Der Patient hat eine aktive Autoimmunerkrankung oder eine dokumentierte Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung oder eines Syndroms, das systemische Steroide oder immunsuppressive Mittel erfordert. Patienten mit Vitiligo, Typ-I-Diabetes, abgeklungenem Asthma/Atopie im Kindesalter wären Ausnahmen von dieser Regel. Patienten, die eine intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren oder lokale Steroidinjektionen benötigen, würden nicht von der Studie ausgeschlossen. Patienten mit einer unter Hormonersatztherapie stabilen Hypothyreose werden ebenfalls nicht von der Studie ausgeschlossen.
• Der Patient hat Hinweise auf eine interstitielle Lungenerkrankung.
• Schwere Erkrankungen wie: Herz-Kreislauf-Erkrankungen (unkontrollierte dekompensierte Herzinsuffizienz, Bluthochdruck, Herzischämie, Myokardinfarkt und schwere Herzrhythmusstörungen), Blutungsstörungen, Autoimmunerkrankungen, schwere obstruktive oder restriktive Lungenerkrankungen, aktive systemische Infektionen und entzündliche Darmerkrankungen. Dazu gehören HIV- oder AIDS-bedingte Krankheiten oder aktives HBV und HCV.
• Der Patient war zuvor mit einem anderen Anti-PD-1- oder PD-L1- oder PD-L2-Mittel behandelt worden.
• Der Patient hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Der Patient hat eine bekannte Vorgeschichte des humanen Immunschwächevirus (HIV) (HIV 1/2-Antikörper).
• Patient positiv für Hepatitis B (HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen).
• Der Patient hat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Behandlungsdosis einen Lebendimpfstoff erhalten.
• Der Patient hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Patienten für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Patienten an der Teilnahme liegen könnten , nach Meinung des behandelnden Ermittlers.
• Der Patient hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• Der Patient ist zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung ein regelmäßiger Konsument (einschließlich illegaler Drogen oder hatte in letzter Zeit (innerhalb des letzten Jahres) Drogenmissbrauch (einschließlich Alkohol).
• Die Patientin ist schwanger oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie Kinder zu zeugen oder zu zeugen.
• Der Patient hat in der Vorgeschichte eine Intoleranz gegenüber einer adjuvanten Interferon-α-Therapie