Léčba pokročilého melanomu pomocí MK-3475 a Peginterferonu

Kritéria pro zařazení:

• Pacient musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzenou diagnózu neresekabilního melanomu stadia III nebo IV. Pacient nemusí mít diagnózu uveálního melanomu.
• Pacienti mohou být dříve neléčení nebo podstoupili až 3 předchozí systémové terapie pro metastatické onemocnění. Předchozí radiační terapie (libovolný počet) a použití interferonu v adjuvantním nebo metastatickém onemocnění je povoleno (v této studii se interferon používá hlavně k posílení nebo zahájení imunitní odpovědi na MK-3475). Vakcinační léčba nebude počítána jako systémová léčba. Všechny předchozí terapie musí být přerušeny alespoň na 4 týdny. Je přijatelné dvoutýdenní vymývání inhibitorů kináz.
• Pacienti mohou být buď dosud ipilimumabem naivní, nebo refrakterní na ipilimumab, definovaní jako pacienti, kterým byly podány alespoň dvě dávky ipilimumabu a byla prokázána progrese onemocnění. Pacienti, kteří byli znovu léčeni ipilimumabem, a pacienti, kteří byli na udržovací léčbě ipilimumabem, budou moci vstoupit do studie, pokud bude zdokumentována PD. Progresivní onemocnění bude definováno jako zvýšení nádorové zátěže > 25 % ve vztahu k nadiru (minimální zaznamenaná nádorová zátěž), ​​což je potvrzeno opakovaným hodnocením ne méně než čtyři týdny od data první dokumentované PD. Jakmile je potvrzena PD, bude počáteční datum dokumentace PD považováno za datum progrese onemocnění.

• Úplné vymizení AE souvisejících s ipilimumabem na výchozí hodnotu (včetně irAE) po léčbě steroidy (> 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentní dávka) pro irAE alespoň dva týdny před první dávkou studovaného léku.

  1. Žádná anamnéza závažných irAE z ipilimumabu CTCAE stupně 4 vyžadující léčbu steroidy; žádná anamnéza CTCAE stupně 3 vyžadující léčbu steroidy (> 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentní dávka) po dobu > 12 týdnů.
  2. Minimálně čtyři týdny (vymývací období) od poslední dávky ipilimumabu.
• Pacienti musí souhlasit s účastí na korelačních studiích a měli by mít k dispozici nádorovou tkáň pro biopsie nádoru.
• Pacient musí mít měřitelné onemocnění podle RECIST verze 1.1. Alespoň jedno z nádorových míst musí být přístupné pro biopsii a toto nemusí být místo onemocnění použité k měření protinádorové odpovědi.
• V den podpisu informovaného souhlasu je pacientovi ≥ 18 let.
• Pacient musí mít výkonnostní stav 0 nebo 1 na stupnici výkonnosti ECOG

• Pacient musí mít adekvátní orgánovou funkci, jak ukazují následující laboratorní hodnoty (během 4 týdnů před zahájením léčby studovanými léky):

  1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500/ul
  2. Krevní destičky ≥ 100 000/ul
  3. Hemoglobin ≥ 9 g/dl nebo ≥ 5,6 mmol/l
  4. Sérový kreatinin ≤ 1,5 násobek horní hranice normálu (ULN)
  5. Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 X ULN NEBO přímý bilirubin ≤ ULN u pacientů s hladinou celkového bilirubinu 1,5 ULN
  6. AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN NEBO ≤ 5 X ULN u pacientů s jaterními metastázami
  7. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 X ULN, pokud pacient nedostává antikoagulační léčbu
  8. Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 X ULN, pokud pacient nedostává antikoagulační léčbu
• Pacient dobrovolně souhlasil s účastí tím, že dal písemný informovaný souhlas/souhlas se studiem.
• Pacientka ve fertilním věku má negativní těhotenský test v moči nebo séru během 7 dnů před podáním první dávky studovaného léku. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test. Aby byl test pacientky způsobilý, musí být sérový těhotenský test negativní.
• Pacientky zařazené do studie, které nemají menstruaci déle než 2 roky, po hysterektomii/ooforektomii nebo jsou chirurgicky sterilizované, musí být ochotny použít buď 2 adekvátní bariérové ​​metody nebo bariérovou metodu plus hormonální metodu antikoncepce k zabránění těhotenství nebo se zdržet heterosexuální aktivity v průběhu studie, počínaje první dávkou studovaného léčiva při návštěvě 1 až 120 dnů po poslední dávce studovaného léčiva. Mezi schválené metody antikoncepce patří například: nitroděložní tělísko, bránice se spermicidem, cervikální čepice se spermicidem, mužské kondomy nebo ženský kondom se spermicidem. Samotné spermicidy nejsou přijatelnou metodou antikoncepce. Pacienti mužského pohlaví musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce počínaje první dávkou studovaného léčiva do 120 dnů po poslední dávce studovaného léčiva.

Kritéria vyloučení:

• Pacient, který podstoupil chemoterapii, radioaktivní nebo biologickou léčbu rakoviny během čtyř týdnů před první dávkou studovaného léku, nebo který se nezotavil na stupeň CTCAE 1 nebo lepší z AEs v důsledku protinádorových terapeutik podávaných před více než čtyřmi týdny. Subjekty s neuropatií ≤ stupně 2 jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se kvalifikovat pro studii.

Poznámka: Pokud pacient podstoupil rozsáhlou operaci, musí se před zahájením léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.

Poznámka: Toxicita, která se nevrátila na ≤ stupeň 1, je povolena, pokud splňuje požadavky na zařazení pro laboratorní parametry definované v kritériu pro zařazení #9.

• Pacient se v současné době účastní nebo se účastnil studie zkoumané látky nebo používá zkušební zařízení do 4 týdnů od první dávky studovaného léku.
• Očekává se, že pacient bude během studie potřebovat jakoukoli jinou formu systémové nebo lokalizované antineoplastické terapie.
• Pacient je na chronické systémové léčbě steroidy (> 10 mg/kg prednisonu nebo ekvivalentu) během dvou týdnů před plánovaným datem první dávky randomizované léčby nebo na jakékoli jiné formě imunosupresivní medikace (premedikace kortikosteroidy na nevolnost je povolena).
• Pacient má v anamnéze hematologickou malignitu, primární mozkový nádor nebo sarkom nebo jiný primární solidní nádor, pokud pacient nepodstoupil potenciálně kurativní terapii bez známek tohoto onemocnění po dobu pěti let.

Poznámka: Časová náročnost se rovněž nevztahuje na pacienty, kteří podstoupili úspěšnou definitivní resekci bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže, povrchového karcinomu močového měchýře, in situ karcinomů včetně karcinomu děložního čípku, karcinomu prsu, melanomu nebo jiného in situ karcinomu.

• Pacient má známé aktivní metastázy centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu. Pacienti s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese pomocí MRI po dobu alespoň čtyř týdnů před první dávkou studovaného léku), nemají žádné známky nových nebo zvětšujících se mozkových metastáz a neužívají systémové steroidy (≤ 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu) alespoň dva týdny před zařazením.
• Pacient měl dříve závažnou hypersenzitivní reakci na léčbu jinou mAb nebo IFN-α2b.
• Pacient má aktivní autoimunitní onemocnění nebo zdokumentovanou anamnézu autoimunitního onemocnění nebo syndromu, který vyžaduje systémové steroidy nebo imunosupresiva. Výjimkou z tohoto pravidla by byli pacienti s vitiligem, diabetem I. typu, vyřešeným dětským astmatem/atopií. Pacienti, kteří vyžadují přerušované užívání bronchodilatátorů nebo lokální injekce steroidů, nebudou ze studie vyloučeni. Ze studie také nebudou vyloučeni pacienti s hypotyreózou stabilní na hormonální substituci.
• Pacient má známky intersticiálního plicního onemocnění.
• Závažná onemocnění, jako jsou: kardiovaskulární onemocnění (nekontrolované městnavé srdeční selhání, hypertenze, srdeční ischemie, infarkt myokardu a těžká srdeční arytmie), krvácivé poruchy, autoimunitní onemocnění, těžká obstrukční nebo restriktivní plicní onemocnění, aktivní systémové infekce a zánětlivé onemocnění střev. To zahrnuje HIV nebo onemocnění související s AIDS nebo aktivní HBV a HCV.
• Pacient byl předtím léčen jakýmkoli jiným anti-PD-1 nebo PD-L1 nebo PD-L2 agens.
• Pacient má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
• Pacient má v anamnéze virus lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky).
• Pacient pozitivní na hepatitidu B (HBsAg reaktivní) nebo hepatitidu C (zjištěna HCV RNA [kvalitativní]).
• Pacient dostal živou vakcínu během 4 týdnů před první dávkou léčby.
• Pacient má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast pacienta po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu pacienta se zúčastnit , podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
• Pacient má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy související s užíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
• Pacient je v době podpisu informovaného souhlasu pravidelným uživatelem (včetně nelegálních drog nebo měl v nedávné minulosti (v posledním roce) zneužívání návykových látek (včetně alkoholu).
• Pacientka je těhotná nebo kojí nebo očekává, že během plánované doby trvání studie otěhotní nebo zplodí děti.
• Pacientka má v anamnéze intoleranci adjuvantní léčby interferonem-α