Előrehaladott melanoma kezelése MK-3475-tel és Peginterferonnal

Bevételi kritériumok:

• A betegnek szövettani vagy citológiailag igazolt, nem reszekálható III. vagy IV. stádiumú melanoma diagnózisa kell, hogy legyen. Előfordulhat, hogy a betegnél nincs uvealis melanoma diagnózisa.
• Előfordulhat, hogy a betegek korábban nem részesültek kezelésben, vagy legfeljebb 3 korábbi szisztémás terápiában részesültek metasztatikus betegség miatt. Korábbi sugárterápia (bármely szám) és interferon alkalmazása adjuváns vagy metasztatikus betegség esetén megengedett (ebben a vizsgálatban az interferont főként az MK-3475 elleni immunválasz fokozására vagy elindítására használják). A vakcinaterápia nem számít szisztémás terápiának. Minden korábbi kezelést legalább 4 hétig abba kell hagyni. A kinázgátlók 2 hetes kimosása elfogadható.
• A betegek lehetnek ipilimumab-naivitások, vagy ipilimumabra refrakterek, ha legalább két adag ipilimumabot kaptak, és dokumentált a betegség progressziója. Azok a betegek, akiket ismételten ipilimumabbal kezeltek, és azok a betegek, akik ipilimumab fenntartó kezelésben részesültek, mindaddig részt vehetnek a vizsgálatban, amíg dokumentált PD van. Progresszív betegségnek minősül a tumorterhelés 25%-nál nagyobb mértékű növekedése a legalacsonyabb értékhez (minimális regisztrált tumorterhelés) képest, amelyet az első dokumentált PD dátumától számított legalább négy héttel megismételt értékelés igazol. A PD megerősítését követően a PD dokumentáció kezdeti dátuma a betegség progressziójának dátuma.

• Az ipilimumabbal kapcsolatos mellékhatások teljes megszűnése a kiindulási értékhez képest (beleértve az irAE-ket is) a szteroidkezelés (> 10 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű dózis) esetén az irAE-k esetében legalább két héttel a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt.

  1. A CTCAE 4. fokozatú ipilimumabból származó, szteroid kezelést igénylő súlyos irAE a kórelőzményében nem fordult elő; nem fordult elő 3. fokozatú CTCAE, amely szteroid kezelést igényel (> 10 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű dózis) > 12 hétig.
  2. Az ipilimumab utolsó adagjától számított legalább négy hét (kimosási időszak).
• A betegeknek bele kell járulniuk a korrelatív vizsgálatokban való részvételhez, és rendelkezniük kell tumorszövettel a tumorbiopsziához.
• A páciensnek mérhető betegséggel kell rendelkeznie a RECIST 1.1-es verziója szerint. A daganatok közül legalább egy helynek alkalmasnak kell lennie a biopsziára, és ez nem lehet a daganatellenes válasz mérésére használt betegség helye.
• A beteg ≥ 18 éves a beleegyezés aláírásának napján.
• A páciens teljesítménystátuszának 0 vagy 1 kell lennie az ECOG teljesítményskálán

• A betegnek megfelelő szervműködéssel kell rendelkeznie, amint azt a következő laboratóriumi értékek mutatják (a vizsgálati gyógyszerek megkezdése előtt 4 héten belül):

  1. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1500/uL
  2. Vérlemezkék ≥ 100 000/uL
  3. Hemoglobin ≥ 9 g/dl vagy ≥ 5,6 mmol/L
  4. A szérum kreatinin ≤ 1,5-szerese a normál felső határának (ULN)
  5. Szérum összbilirubin ≤ 1,5 X ULN VAGY direkt bilirubin ≤ ULN olyan betegeknél, akiknek összbilirubin szintje 1,5 ULN
  6. AST (SGOT) és ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN VAGY ≤ 5 X ULN májmetasztázisban szenvedő betegeknél
  7. Nemzetközi normalizált arány (INR) vagy protrombin idő (PT) ≤ 1,5 X ULN, kivéve, ha a beteg véralvadásgátló kezelést kap
  8. Aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) ≤ 1,5 X ULN, kivéve, ha a beteg véralvadásgátló kezelést kap
• A páciens önkéntesen beleegyezett a részvételbe, írásos beleegyezésével/hozzájárulásával a vizsgálatban.
• A fogamzóképes nőbeteg vizelet- vagy szérum terhességi tesztje negatív a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadása előtt 7 napon belül. Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség. A szérum terhességi tesztnek negatívnak kell lennie ahhoz, hogy a páciens alkalmas legyen.
• A vizsgálatba bevont nőbetegeknek, akiknél több mint 2 éven át nem menstruálnak, méheltávolítás/oophorectomia után vagy műtétileg sterilizáltak, hajlandónak kell lenniük 2 megfelelő barrier módszer alkalmazására vagy egy barrier módszer és egy hormonális fogamzásgátlás alkalmazására a terhesség megelőzésére. vagy tartózkodni kell a heteroszexuális tevékenységtől a vizsgálat során, kezdve a vizsgálati gyógyszer első adagjával az 1. látogatáskor a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 120. napon belül. A jóváhagyott fogamzásgátló módszerek közé tartozik például: méhen belüli eszköz, spermiciddel ellátott rekeszizom, spermiciddel ellátott méhnyak sapka, férfi óvszer vagy női óvszer spermiciddel. A spermicidek önmagukban nem elfogadható fogamzásgátlási módszer. A férfi betegeknek bele kell egyezniük abba, hogy megfelelő fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a vizsgált gyógyszer első adagjától kezdve a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 120 napig.

Kizárási kritériumok:

• Olyan beteg, aki a vizsgált gyógyszer első adagját megelőző négy héten belül kemoterápiás, radioaktív vagy biológiai rákterápiában részesült, vagy aki a több mint négy héttel korábban alkalmazott rákterápiás szerek miatt nem gyógyult fel a CTCAE 1. fokozatú vagy annál magasabb fokozatú nemkívánatos eseményekből. A ≤ 2. fokozatú neuropátiában szenvedő alanyok kivételt képeznek e kritérium alól, és jogosultak lehetnek a vizsgálatra.

Megjegyzés: Ha a betegen jelentős műtétet hajtottak végre, a kezelés megkezdése előtt megfelelően felépülnie kell a beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből.

Megjegyzés: A toxicitás, amely nem állt helyre ≤ 1. fokozatra, akkor megengedett, ha megfelel a 9. felvételi kritériumban meghatározott laboratóriumi paraméterekre vonatkozó bevonási követelményeknek.

• A beteg jelenleg egy vizsgálati szerrel végzett vizsgálatban vesz vagy vett részt, vagy vizsgálati eszközt használ a vizsgált gyógyszer első adagját követő 4 héten belül.
• A betegnek a vizsgálat ideje alatt várhatóan bármilyen más szisztémás vagy lokalizált daganatellenes terápiára lesz szüksége.
• A beteg krónikus szisztémás szteroid terápiában (> 10 mg/ttkg prednizon vagy azzal egyenértékű) az első adag randomizált kezelés tervezett időpontja előtt két héten belül, vagy bármilyen más immunszuppresszív gyógyszeres kezelés alatt áll (Hányinger kortikoszteroiddal történő premedikációja megengedett.)
• A betegnek ismert hematológiai rosszindulatú daganata, primer agydaganatja vagy szarkómája, vagy más primer szolid daganata van, kivéve, ha a beteg potenciálisan gyógyító terápián esett át, anélkül, hogy a betegségre öt éven keresztül utaltak volna.

Megjegyzés: Az időigény nem vonatkozik azokra a betegekre sem, akiknél a bőr bazális vagy laphámsejtes karcinóma, felületes húgyhólyagrák, in situ rákos megbetegedések, beleértve a méhnyakrákot, emlőrákot, melanomát vagy más in situ daganatos megbetegedéseket, sikeres végleges reszekción estek át.

• A betegnek ismert aktív központi idegrendszeri (CNS) metasztázisai és/vagy karcinómás agyhártyagyulladása van. A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező betegek is részt vehetnek, feltéve, hogy stabilak (a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt legalább négy hétig nem mutatják ki a progressziót MRI-vel), nincs bizonyítékuk új vagy megnagyobbodó agyi metasztázisokra, és nem szednek szisztémás szteroidokat (≤ 10 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű) legalább két hétig a beiratkozás előtt.
• A betegnek korábban súlyos túlérzékenységi reakciója volt más mAb-vel vagy IFN-α2b-vel végzett kezelés hatására.
• A betegnek aktív autoimmun betegsége van, vagy dokumentált autoimmun betegsége vagy szindrómája van, amely szisztémás szteroidokat vagy immunszuppresszív szereket igényel. Ez alól a szabály alól kivételt képeznek a vitiligóban, I-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek, illetve a gyermekkori asztmában/atópiában szenvedő betegek. Azokat a betegeket, akiknek hörgőtágítók vagy helyi szteroid injekciók időszakos alkalmazására van szükségük, nem zárják ki a vizsgálatból. A hormonpótlásra stabilan hypothyreosisban szenvedő betegeket sem zárják ki a vizsgálatból.
• A páciens intersticiális tüdőbetegségre utal.
• Súlyos betegségek, mint például: szív- és érrendszeri betegségek (kontrollálatlan pangásos szívelégtelenség, magas vérnyomás, szívischaemia, szívinfarktus és súlyos szívritmuszavar), vérzési rendellenességek, autoimmun betegségek, súlyos obstruktív vagy restriktív tüdőbetegségek, aktív szisztémás fertőzések és gyulladásos bélbetegségek. Ide tartozik a HIV-vel vagy AIDS-szel összefüggő betegség, vagy az aktív HBV és HCV.
• A beteg korábban bármilyen más anti-PD-1, PD-L1 vagy PD-L2 szerrel kezelt.
• A betegnek aktív fertőzése van, amely szisztémás terápiát igényel.
• A beteg kórtörténetében humán immundeficiencia vírus (HIV) (HIV 1/2 antitestek) szerepel.
• A beteg hepatitis B-re (HBsAg-reaktív) vagy Hepatitis C-re (HCV RNS [minőségi] észlelve) pozitív.
• A beteg élő vakcinát kapott a kezelés első adagját megelőző 4 héten belül.
• A páciens anamnézisében vagy jelenlegi bizonyítékaiban szerepel bármilyen olyan állapot, terápia vagy laboratóriumi eltérés, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, akadályozhatja a beteg részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem áll a páciens legjobb érdekében a részvétel , a kezelő Nyomozó véleménye szerint.
• A betegnek ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarai vannak, amelyek megzavarhatják a vizsgálat követelményeivel való együttműködést.
• A beteg a beleegyező nyilatkozat aláírásakor rendszeres fogyasztó (beleértve a tiltott kábítószert, vagy a közelmúltban (az elmúlt egy éven belül) kábítószer-használattal (beleértve az alkoholt is) szenved.
• A beteg terhes vagy szoptat, vagy azt várja, hogy a vizsgálat tervezett időtartamán belül teherbe essen vagy gyermeket szüljön.
• A beteg anamnézisében az adjuváns interferon-α terápia intoleranciája volt