Tratamento de Melanoma Avançado com MK-3475 e Peginterferon

Critério de inclusão:

• O paciente deve ter um diagnóstico histologicamente ou citologicamente confirmado de melanoma estágio III ou IV irressecável. O paciente pode não ter diagnóstico de melanoma uveal.
• Os pacientes podem não ter sido tratados anteriormente ou ter recebido até 3 terapias sistêmicas anteriores para doença metastática. A radioterapia prévia (qualquer número) e o uso de interferon nas configurações de doença adjuvante ou metastática são permitidos (neste estudo, o interferon é usado principalmente para aumentar ou iniciar respostas imunes ao MK-3475). A terapia com vacina não será contada como terapia sistêmica. Todas as terapias anteriores devem ter sido descontinuadas por pelo menos 4 semanas. Uma lavagem de 2 semanas para inibidores de quinase é aceitável.
• Os pacientes podem ser virgens de ipilimumabe ou refratários ao ipilimumabe, definidos como receberam pelo menos duas doses de ipilimumabe e progressão documentada da doença. Os pacientes que foram tratados novamente com ipilimumabe e os pacientes que estavam em manutenção com ipilimumabe poderão entrar no estudo, desde que haja DP documentada. A doença progressiva será definida como aumento na carga tumoral > 25% em relação ao nadir (carga tumoral mínima registrada), que é confirmado por avaliação repetida não menos que quatro semanas a partir da data da primeira DP documentada. Uma vez confirmada a DP, a data inicial da documentação da DP será considerada como a data de progressão da doença.

• Resolução total de AEs relacionados ao ipilimumabe para a linha de base (incluindo irAEs) fora do tratamento com esteroides (> 10 mg/dia de prednisona ou dose equivalente) para irAEs por pelo menos duas semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo.

  1. Sem história de irAEs graves de ipilimumab de CTCAE Grau 4 requerendo tratamento com esteroides; sem história de CTCAE Grau 3 requerendo tratamento com esteroides (> 10mg/dia de prednisona ou dose equivalente) por > 12 semanas.
  2. Mínimo de quatro semanas (período de wash out) a partir da última dose de ipilimumabe.
• Os pacientes devem consentir em participar dos estudos correlativos e devem ter tecido tumoral disponível para biópsias tumorais.
• O paciente deve ter doença mensurável conforme RECIST versão 1.1. Pelo menos 1 dos locais do tumor deve ser passível de biópsia e este pode não ser o local da doença usado para medir a resposta antitumoral.
• O paciente tem ≥ 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.
• O paciente deve ter um status de desempenho de 0 ou 1 na escala de desempenho ECOG

• O paciente deve ter função de órgão adequada, conforme indicado pelos seguintes valores laboratoriais (dentro de 4 semanas antes de iniciar os medicamentos do estudo):

  1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.500/uL
  2. Plaquetas ≥ 100.000/uL
  3. Hemoglobina ≥ 9 g/dL ou ≥ 5,6 mmol/L
  4. Creatinina sérica ≤ 1,5 X limite superior do normal (ULN)
  5. Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 X LSN OU bilirrubina direta ≤ LSN para pacientes com nível de bilirrubina total 1,5 LSN
  6. AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2,5 X LSN OU ≤ 5 X LSN para pacientes com metástases hepáticas
  7. Razão Normalizada Internacional (INR) ou Tempo de Protrombina (PT) ≤ 1,5 X LSN, a menos que o paciente esteja recebendo terapia anticoagulante
  8. Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (aPTT) ≤ 1,5 X LSN, a menos que o paciente esteja recebendo terapia anticoagulante
• O paciente concordou voluntariamente em participar, dando consentimento informado/assentimento por escrito para o estudo.
• Paciente do sexo feminino com potencial para engravidar tem um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 7 dias antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico. O teste de gravidez sérico deve ser negativo para que o paciente seja elegível.
• Pacientes do sexo feminino incluídas no estudo, que não estão livres de menstruação por > 2 anos, pós-histerectomia/ooforectomia ou esterilizadas cirurgicamente, devem estar dispostas a usar 2 métodos de barreira adequados ou um método de barreira mais um método hormonal de contracepção para prevenir a gravidez , ou abster-se de atividade heterossexual durante todo o estudo, começando com a primeira dose do medicamento do estudo na visita 1 até 120 dias após a última dose do medicamento do estudo. Os métodos anticoncepcionais aprovados incluem, por exemplo: dispositivo intra-uterino, diafragma com espermicida, capuz cervical com espermicida, preservativo masculino ou preservativo feminino com espermicida. Os espermicidas por si só não são um método contraceptivo aceitável. Os pacientes do sexo masculino devem concordar em usar um método adequado de contracepção começando com a primeira dose do medicamento em estudo até 120 dias após a última dose do medicamento em estudo.

Critério de exclusão:

• Paciente que recebeu quimioterapia, terapia radioativa ou biológica para câncer dentro de quatro semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo, ou que não se recuperou para CTCAE Grau 1 ou melhor dos EAs devido à terapêutica contra o câncer administrada mais de quatro semanas antes. Indivíduos com neuropatia de grau ≤ 2 são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo.

Observação: Se o paciente foi submetido a uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia.

Nota: A toxicidade que não recuperou para ≤ Grau 1 é permitida se atender aos requisitos de inclusão para parâmetros laboratoriais definidos no Critério de inclusão nº 9.

• O paciente está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental ou usando um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo.
• Espera-se que o paciente necessite de qualquer outra forma de terapia antineoplásica sistêmica ou localizada durante o estudo.
• O paciente está em terapia crônica com esteroides sistêmicos (> 10 mg/kg de prednisona ou equivalente) dentro de duas semanas antes da data planejada para o tratamento randomizado da primeira dose ou em qualquer outra forma de medicação imunossupressora (pré-medicação com corticosteroide para náusea é permitida).
• O paciente tem história conhecida de malignidade hematológica, tumor cerebral primário ou sarcoma, ou de outro tumor sólido primário, a menos que o paciente tenha sido submetido a terapia potencialmente curativa sem evidência dessa doença por cinco anos.

Observação: O requisito de tempo também não se aplica a pacientes submetidos à ressecção definitiva bem-sucedida de carcinoma de células basais ou escamosas da pele, câncer de bexiga superficial, cânceres in situ, incluindo câncer cervical, câncer de mama, melanoma ou outros cânceres in situ.

• O paciente tem metástases ativas conhecidas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Pacientes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por ressonância magnética por pelo menos quatro semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo), não tenham evidência de metástases cerebrais novas ou crescentes e estejam sem esteroides sistêmicos (≤ 10 mg/dia de prednisona ou equivalente) por pelo menos duas semanas antes da inscrição.
• O paciente já teve uma reação de hipersensibilidade grave ao tratamento com outro mAb ou IFN-α2b.
• O paciente tem uma doença autoimune ativa ou uma história documentada de doença ou síndrome autoimune que requer esteroides sistêmicos ou agentes imunossupressores. Pacientes com vitiligo, diabetes tipo I, asma/atopia infantil resolvida seriam exceções a essa regra. Os pacientes que requerem uso intermitente de broncodilatadores ou injeções locais de esteroides não seriam excluídos do estudo. Pacientes com hipotireoidismo estável em reposição hormonal também não serão excluídos do estudo.
• O paciente tem evidências de doença pulmonar intersticial.
• Doenças graves, tais como: doenças cardiovasculares (insuficiência cardíaca congestiva descontrolada, hipertensão, isquemia cardíaca, infarto do miocárdio e arritmia cardíaca grave), distúrbios hemorrágicos, doenças autoimunes, doenças pulmonares obstrutivas ou restritivas graves, infecções sistêmicas ativas e distúrbios inflamatórios intestinais. Isso inclui doenças relacionadas ao HIV ou AIDS, ou HBV e HCV ativos.
• O paciente teve tratamento anterior com qualquer outro agente anti-PD-1 ou PD-L1 ou PD-L2.
• O paciente tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
• O paciente tem histórico conhecido de vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2).
• Paciente positivo para Hepatite B (HBsAg reativo) ou Hepatite C (ARN do VHC [qualitativo] é detectado).
• O paciente recebeu uma vacina viva dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento.
• O paciente tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do paciente durante toda a duração do estudo ou não ser do interesse do paciente participar , na opinião do Investigador responsável pelo tratamento.
• O paciente tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do estudo.
• O paciente é, no momento da assinatura do consentimento informado, um usuário regular (incluindo drogas ilícitas ou teve um histórico recente (no último ano) de abuso de substâncias (incluindo álcool).
• A paciente está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo.
• O paciente tem história prévia de intolerância à terapia adjuvante com interferon-α