Leczenie zaawansowanego czerniaka za pomocą MK-3475 i peginterferonu

Kryteria przyjęcia:

• Pacjent musi mieć potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie nieoperacyjnego czerniaka stopnia III lub IV. Pacjent może nie mieć rozpoznania czerniaka błony naczyniowej oka.
• Pacjenci mogą być wcześniej nieleczeni lub mogli otrzymać do 3 wcześniejszych terapii ogólnoustrojowych choroby przerzutowej. Dozwolona jest wcześniejsza radioterapia (dowolna liczba) i stosowanie interferonu w leczeniu uzupełniającym lub w przypadku choroby przerzutowej (w tym badaniu interferon jest stosowany głównie w celu wzmocnienia lub zainicjowania odpowiedzi immunologicznej na MK-3475). Terapia szczepionkowa nie będzie liczona jako terapia ogólnoustrojowa. Wszystkie wcześniejsze terapie należy odstawić na co najmniej 4 tygodnie. Dopuszczalne jest 2-tygodniowe wypłukiwanie inhibitorów kinazy.
• Pacjenci mogą być albo nieleczeni wcześniej ipilimumabem, albo oporni na ipilimumab, co definiuje się jako otrzymanie co najmniej dwóch dawek ipilimumabu i udokumentowaną progresję choroby. Pacjenci, którzy byli ponownie leczeni ipilimumabem oraz pacjenci, którzy otrzymywali ipilimumab podtrzymujący, będą mogli wziąć udział w badaniu, o ile istnieje udokumentowana PD. Postęp choroby zostanie zdefiniowany jako wzrost obciążenia guzem > 25% w stosunku do nadiru (minimalnego zarejestrowanego obciążenia guzem), co zostanie potwierdzone powtórną oceną nie wcześniej niż cztery tygodnie od daty pierwszego udokumentowanego PD. Po potwierdzeniu PD początkowa data dokumentacji PD będzie traktowana jako data progresji choroby.

• Całkowite ustąpienie AE związanych z ipilimumabem do stanu wyjściowego (w tym irAE) po leczeniu sterydami (> 10 mg/dobę prednizonu lub dawka równoważna) dla irAE przez co najmniej dwa tygodnie przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

  1. Brak historii ciężkich irAE po ipilimumabie stopnia 4 wg CTCAE wymagających leczenia sterydami; brak wywiadu stopnia 3 wg CTCAE wymagającego leczenia sterydami (> 10 mg/dobę prednizonu lub dawki równoważnej) przez > 12 tygodni.
  2. Minimum cztery tygodnie (okres wypłukiwania) od ostatniej dawki ipilimumabu.
• Pacjenci muszą wyrazić zgodę na udział w badaniach korelacyjnych i powinni mieć dostępną tkankę guza do biopsji guza.
• Pacjent musi mieć mierzalną chorobę zgodnie z RECIST w wersji 1.1. Co najmniej 1 z miejsc guza musi nadawać się do biopsji i może to nie być miejsce choroby używane do pomiaru odpowiedzi przeciwnowotworowej.
• Pacjent ma ukończone 18 lat w dniu podpisania świadomej zgody.
• Stan sprawności pacjenta musi wynosić 0 lub 1 w skali sprawności ECOG

• Pacjent musi mieć odpowiednią czynność narządów, na co wskazują następujące wartości laboratoryjne (w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem przyjmowania badanych leków):

  1. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1500/ul
  2. Płytki krwi ≥ 100 000/ul
  3. Hemoglobina ≥ 9 g/dl lub ≥ 5,6 mmol/l
  4. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN)
  5. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 X GGN LUB bilirubina bezpośrednia ≤ GGN u pacjentów ze stężeniem bilirubiny całkowitej 1,5 GGN
  6. AspAT (SGOT) i ALT (SGPT) ≤ 2,5 X GGN LUB ≤ 5 X GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby
  7. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 x ULN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe
  8. Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe
• Pacjent dobrowolnie zgodził się na udział w badaniu, wyrażając pisemną świadomą zgodę/zgodę na badanie.
• Pacjentka w wieku rozrodczym ma ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 7 dni przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy. Aby pacjentka została zakwalifikowana, test ciążowy z surowicy musi być ujemny.
• Kobiety włączone do badania, które nie są wolne od miesiączki przez ponad 2 lata, po histerektomii/wycięciu jajników lub sterylizowane chirurgicznie, muszą być chętne do stosowania 2 odpowiednich metod barierowych lub metody mechanicznej plus hormonalnej metody antykoncepcji w celu zapobiegania ciąży lub do powstrzymania się od aktywności heteroseksualnej przez cały czas trwania badania, począwszy od pierwszej dawki badanego leku podczas wizyty 1 do 120 dni po ostatniej dawce badanego leku. Zatwierdzone metody antykoncepcji obejmują na przykład: wkładkę wewnątrzmaciczną, diafragmę ze środkiem plemnikobójczym, kapturek naszyjkowy ze środkiem plemnikobójczym, prezerwatywy dla mężczyzn lub prezerwatywy dla kobiet ze środkiem plemnikobójczym. Same środki plemnikobójcze nie są akceptowalną metodą antykoncepcji. Pacjenci płci męskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji, począwszy od pierwszej dawki badanego leku do 120 dni po ostatniej dawce badanego leku.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjent, który przeszedł chemioterapię, terapię radioaktywną lub biologiczną terapię przeciwnowotworową w ciągu czterech tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub który nie powrócił do stopnia 1. Pacjenci z neuropatią ≤ stopnia 2 stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania.

Uwaga: jeśli pacjent przeszedł poważny zabieg chirurgiczny, przed rozpoczęciem leczenia musiał odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją.

Uwaga: Toksyczność, która nie powróciła do stopnia ≤ 1, jest dozwolona, ​​jeżeli spełnia wymogi włączenia dotyczące parametrów laboratoryjnych określonych w Kryterium włączenia nr 9.

• Pacjent obecnie uczestniczy lub brał udział w badaniu badanego środka lub używał eksperymentalnego urządzenia w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki badanego leku.
• Oczekuje się, że podczas badania pacjent będzie wymagał jakiejkolwiek innej ogólnoustrojowej lub miejscowej terapii przeciwnowotworowej.
• Pacjent jest w trakcie przewlekłej ogólnoustrojowej terapii sterydowej (> 10 mg/kg prednizonu lub równoważnej) w ciągu dwóch tygodni przed planowaną datą pierwszej dawki randomizowanego leczenia lub w jakiejkolwiek innej postaci leków immunosupresyjnych (dozwolona jest premedykacja kortykosteroidem w przypadku nudności).
• Pacjent ma rozpoznaną historię nowotworu hematologicznego, pierwotnego guza mózgu lub mięsaka, lub innego pierwotnego guza litego, chyba że pacjent przeszedł terapię potencjalnie leczniczą bez objawów tej choroby przez pięć lat.

Uwaga: Wymóg czasowy nie dotyczy również pacjentów, którzy przeszli pomyślnie ostateczną resekcję raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, powierzchownego raka pęcherza moczowego, raka in situ, w tym raka szyjki macicy, raka piersi, czerniaka lub innych nowotworów in situ.

• U pacjenta stwierdzono czynne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że są stabilni (bez dowodów progresji w badaniu MRI przez co najmniej cztery tygodnie przed podaniem pierwszej dawki badanego leku), nie mają dowodów na nowe lub powiększające się przerzuty do mózgu i nie przyjmują steroidów ogólnoustrojowych (≤ 10 mg/dobę prednizonu lub odpowiednika) przez co najmniej dwa tygodnie przed włączeniem.
• U pacjenta wystąpiła wcześniej ciężka reakcja nadwrażliwości na leczenie innym mAb lub IFN-α2b.
• Pacjent ma czynną chorobę autoimmunologiczną lub udokumentowaną historię choroby lub zespołu autoimmunologicznego wymagającego ogólnoustrojowych sterydów lub leków immunosupresyjnych. Wyjątkiem od tej reguły są pacjenci z bielactwem, cukrzycą typu I, astmą/atopią u dzieci. Pacjenci, którzy wymagają przerywanego stosowania leków rozszerzających oskrzela lub miejscowych zastrzyków steroidowych, nie byliby wykluczeni z badania. Pacjenci ze stabilną niedoczynnością tarczycy po hormonalnej terapii zastępczej również nie zostaną wykluczeni z badania.
• Pacjent ma objawy śródmiąższowej choroby płuc.
• Poważne choroby, takie jak: choroby sercowo-naczyniowe (niekontrolowana zastoinowa niewydolność serca, nadciśnienie, niedokrwienie mięśnia sercowego, zawał mięśnia sercowego i ciężka arytmia serca), skazy krwotoczne, choroby autoimmunologiczne, ciężkie obturacyjne lub restrykcyjne choroby płuc, czynne infekcje ogólnoustrojowe i choroby zapalne jelit. Obejmuje to choroby związane z HIV lub AIDS lub aktywne HBV i HCV.
• Pacjent był wcześniej leczony jakimkolwiek innym środkiem anty-PD-1, PD-L1 lub PD-L2.
• U pacjenta występuje aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.
• Pacjent ma historię zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2).
• Pacjent pozytywny na wirusowe zapalenie wątroby typu B (HBsAg z reaktywnością) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (wykryto HCV RNA [jakościowo]).
• Pacjent otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką leczenia.
• Pacjent ma historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, przeszkadzać w udziale pacjenta przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie pacjenta w opinii prowadzącego badanie.
• Pacjent ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby zakłócać współpracę z wymaganiami badania.
• Pacjent jest, w momencie podpisania świadomej zgody, regularnym użytkownikiem (w tym nielegalnych narkotyków lub miał niedawno (w ciągu ostatniego roku) historię nadużywania substancji (w tym alkoholu).
• Pacjent jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania.
• Pacjent ma wcześniejszą nietolerancję leczenia uzupełniającego interferonem-α