Лечение запущенной меланомы с помощью MK-3475 и пегинтерферона

Критерии включения:

• Пациент должен иметь гистологически или цитологически подтвержденный диагноз нерезектабельной меланомы III или IV стадии. У пациента может не быть диагноза увеальной меланомы.
• Пациенты могут ранее не получать лечения или получать до 3 предшествующих системных терапий по поводу метастатического заболевания. Предварительная лучевая терапия (любое количество) и использование интерферона в условиях адъювантного или метастатического заболевания разрешены (в этом испытании интерферон в основном используется для усиления или инициации иммунных ответов на MK-3475). Вакцинотерапия не будет считаться системной терапией. Все предшествующие терапии должны быть прекращены не менее чем за 4 недели. Для ингибиторов киназ приемлем 2-недельный период вымывания.
• Пациенты могут быть либо ранее не применявшими ипилимумаб, либо резистентными к ипилимумабу, определяемыми как получившие не менее двух доз ипилимумаба и документально подтвержденное прогрессирование заболевания. Пациенты, которые повторно лечились ипилимумабом, и пациенты, получавшие поддерживающую терапию ипилимумабом, будут допущены к участию в исследовании при наличии задокументированного БП. Прогрессирующее заболевание будет определяться как увеличение опухолевой массы > 25% по отношению к надиру (минимальной зарегистрированной опухолевой массе), что подтверждается повторной оценкой не менее чем через четыре недели с даты первого задокументированного ПД. После подтверждения БП исходная дата документирования БП будет считаться датой прогрессирования заболевания.

• Полное разрешение НЯ, связанных с ипилимумабом, до исходного уровня (включая НЯ) после лечения стероидами (преднизон > 10 мг/день или эквивалентная доза) НЯ в течение как минимум двух недель до первой дозы исследуемого препарата.

  1. Отсутствие в анамнезе тяжелых побочных реакций от ипилимумаба степени 4 по CTCAE, требующих лечения стероидами; отсутствие в анамнезе CTCAE степени 3, требующей лечения стероидами (> 10 мг/день преднизолона или эквивалентной дозы) в течение > 12 недель.
  2. Минимум четыре недели (период вымывания) после последней дозы ипилимумаба.
• Пациенты должны дать согласие на участие в коррелятивных исследованиях и должны иметь доступную ткань опухоли для биопсии опухоли.
• У пациента должно быть измеримое заболевание в соответствии с RECIST версии 1.1. По крайней мере 1 из участков опухоли должен поддаваться биопсии, и это может не быть местом заболевания, используемым для измерения противоопухолевого ответа.
• Возраст пациента ≥ 18 лет на день подписания информированного согласия.
• Пациент должен иметь статус работоспособности 0 или 1 по шкале производительности ECOG.

• У пациента должна быть адекватная функция органов, о чем свидетельствуют следующие лабораторные показатели (в течение 4 недель до начала приема исследуемых препаратов):

  1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1500/мкл
  2. Тромбоциты ≥ 100 000/мкл
  3. Гемоглобин ≥ 9 г/дл или ≥ 5,6 ммоль/л
  4. Креатинин сыворотки ≤ 1,5 X верхний предел нормы (ВГН)
  5. Общий билирубин сыворотки ≤ 1,5 X ВГН ИЛИ прямой билирубин ≤ ВГН для пациентов с уровнем общего билирубина 1,5 ВГН
  6. АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 X ULN ИЛИ ≤ 5 X ULN для пациентов с метастазами в печень
  7. Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5 х ВГН, если пациент не получает антикоагулянтную терапию
  8. Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 х ВГН, если пациент не получает антикоагулянтную терапию
• Пациент добровольно согласился участвовать, предоставив письменное информированное согласие/согласие на исследование.
• Пациентка детородного возраста имеет отрицательный результат анализа мочи или сыворотки на беременность в течение 7 дней до получения первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность. Сывороточный тест на беременность должен быть отрицательным, чтобы пациентка соответствовала критериям.
• Пациентки, включенные в исследование, у которых не прекращаются менструации в течение > 2 лет, после гистерэктомии/овариэктомии или после хирургической стерилизации, должны быть готовы использовать либо 2 адекватных барьерных метода, либо барьерный метод плюс гормональный метод контрацепции для предотвращения беременности. или воздерживаться от гетеросексуальной активности на протяжении всего исследования, начиная с первой дозы исследуемого препарата при посещении 1 и заканчивая 120 днями после последней дозы исследуемого препарата. Утвержденные методы контрацепции включают, например: внутриматочную спираль, диафрагму со спермицидом, цервикальный колпачок со спермицидом, мужские презервативы или женские презервативы со спермицидом. Сами по себе спермициды не являются приемлемым методом контрацепции. Пациенты мужского пола должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции, начиная с приема первой дозы исследуемого препарата и в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

• Пациент, который прошел химиотерапию, радиоактивную или биологическую терапию рака в течение четырех недель до первой дозы исследуемого препарата, или который не восстановился до CTCAE Grade 1 или лучше после НЯ, вызванных противораковыми терапевтическими средствами, введенными более чем за четыре недели до этого. Субъекты с невропатией ≤ 2 степени являются исключением из этого критерия и могут претендовать на участие в исследовании.

Примечание. Если пациент перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала терапии.

Примечание. Допускается токсичность, которая не восстановилась до уровня ≤ 1, если она соответствует требованиям включения в отношении лабораторных параметров, определенных в Критерии включения № 9.

• Пациент в настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого препарата или использует исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата.
• Ожидается, что во время исследования пациенту потребуется любая другая форма системной или локальной противоопухолевой терапии.
• Пациент находится на постоянной системной стероидной терапии (> 10 мг/кг преднизолона или эквивалента) в течение двух недель до запланированной даты рандомизированного лечения первой дозой или на любой другой форме иммунодепрессантов (разрешена премедикация кортикостероидами при тошноте).
• У пациента в анамнезе имеется гематологическое злокачественное новообразование, первичная опухоль головного мозга или саркома, или другая первичная солидная опухоль, за исключением случаев, когда пациент проходил потенциально излечивающую терапию без признаков этого заболевания в течение пяти лет.

Примечание. Требование по времени также не распространяется на пациентов, перенесших успешную окончательную резекцию базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, поверхностного рака мочевого пузыря, рака in situ, включая рак шейки матки, рак молочной железы, меланому или другие виды рака in situ.

• У пациента известны активные метастазы в центральной нервной системе (ЦНС) и/или карциноматозный менингит. Пациенты с метастазами в головной мозг, ранее получавшие лечение, могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования по данным МРТ в течение как минимум четырех недель до введения первой дозы исследуемого препарата), не имеют признаков новых или увеличивающихся метастазов в головной мозг и не принимают системные стероиды (≤ 10 мг/день преднизолона или эквивалента) в течение как минимум двух недель до зачисления.
• У пациента ранее была тяжелая реакция гиперчувствительности на лечение другим mAb или IFN-α2b.
• У пациента есть активное аутоиммунное заболевание или документированная история аутоиммунного заболевания или синдрома, требующего системных стероидов или иммунодепрессантов. Исключением из этого правила являются пациенты с витилиго, сахарным диабетом I типа, разрешенной детской астмой/атопией. Пациенты, которым требуется прерывистое применение бронходилататоров или местных инъекций стероидов, не будут исключены из исследования. Пациенты с гипотиреозом, устойчивым к заместительной гормональной терапии, также не будут исключены из исследования.
• У пациента имеются признаки интерстициального заболевания легких.
• Серьезные заболевания, такие как: сердечно-сосудистые заболевания (неконтролируемая застойная сердечная недостаточность, гипертония, ишемия сердца, инфаркт миокарда и тяжелая сердечная аритмия), нарушения свертываемости крови, аутоиммунные заболевания, тяжелые обструктивные или рестриктивные заболевания легких, активные системные инфекции и воспалительные заболевания кишечника. Это включает заболевания, связанные с ВИЧ или СПИДом, или активные гепатиты B и C.
• Пациент ранее лечился каким-либо другим средством против PD-1, или PD-L1, или PD-L2.
• У пациента активная инфекция, требующая системной терапии.
• У пациента в анамнезе был вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2).
• Положительный результат на гепатит B (реактивный HBsAg) или гепатит C (обнаружена РНК ВГС [качественно]).
• Пациент получил живую вакцину в течение 4 недель до первой дозы лечения.
• Пациент имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию пациента в течение всего периода исследования или не в интересах пациента. , по мнению лечащего следователя.
• Пациент имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями исследования.
• Пациент на момент подписания информированного согласия является постоянным потребителем (включая запрещенные наркотики) или имел недавнюю историю (в течение последнего года) злоупотребления психоактивными веществами (включая алкоголь).
• Пациентка беременна или кормит грудью, или ожидает зачатия или отцовства детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования.
• У пациента в анамнезе была непереносимость адъювантной терапии интерфероном-α.