Traitement du mélanome avancé avec le MK-3475 et le peginterféron

Critère d'intégration:

• Le patient doit avoir un diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de mélanome de stade III ou IV non résécable. Le patient peut ne pas avoir de diagnostic de mélanome uvéal.
• Les patients peuvent n'avoir jamais été traités ou avoir reçu jusqu'à 3 traitements systémiques antérieurs pour une maladie métastatique. Une radiothérapie antérieure (n'importe quel nombre) et l'utilisation d'interféron dans le cadre d'une maladie adjuvante ou métastatique sont autorisées (dans cet essai, l'interféron est principalement utilisé pour renforcer ou initier des réponses immunitaires au MK-3475). La thérapie vaccinale ne sera pas considérée comme une thérapie systémique. Tous les traitements antérieurs doivent avoir été interrompus pendant au moins 4 semaines. Un sevrage de 2 semaines pour les inhibiteurs de kinase est acceptable.
• Les patients peuvent être naïfs à l'ipilimumab ou réfractaires à l'ipilimumab, définis comme ayant reçu au moins deux doses d'ipilimumab et une progression documentée de la maladie. Les patients qui ont été retraités par l'ipilimumab et les patients qui étaient sous traitement d'entretien par l'ipilimumab seront autorisés à participer à l'essai tant qu'il existe une MP documentée. La maladie progressive sera définie comme une augmentation de la charge tumorale > 25 % par rapport au nadir (charge tumorale minimale enregistrée) qui est confirmée par une évaluation répétée au moins quatre semaines à compter de la date du premier PD documenté. Une fois la PD confirmée, la date initiale de documentation de la PD sera considérée comme la date de progression de la maladie.

• Résolution complète des EI liés à l'ipilimumab au départ (y compris les EIr) hors traitement stéroïdien (> 10 mg/jour de prednisone ou dose équivalente) pour les EIr pendant au moins deux semaines avant la première dose du médicament à l'étude.

  1. Aucun antécédent d'EIr sévères liés à l'ipilimumab de grade CTCAE 4 nécessitant un traitement stéroïdien ; aucun antécédent de grade CTCAE 3 nécessitant un traitement stéroïdien (> 10 mg/jour de prednisone ou dose équivalente) pendant > 12 semaines.
  2. Minimum de quatre semaines (période de sevrage) à compter de la dernière dose d'ipilimumab.
• Les patients doivent consentir à participer aux études corrélatives et doivent disposer de tissu tumoral disponible pour les biopsies tumorales.
• Le patient doit avoir une maladie mesurable selon RECIST version 1.1. Au moins 1 des sites tumoraux doit se prêter à une biopsie et il peut ne pas s'agir du site de la maladie utilisé pour mesurer la réponse antitumorale.
• Le patient est âgé de ≥ 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé.
• Le patient doit avoir un statut de performance de 0 ou 1 sur l'échelle de performance ECOG

• Le patient doit avoir une fonction organique adéquate, comme indiqué par les valeurs de laboratoire suivantes (dans les 4 semaines précédant le début des médicaments à l'étude) :

  1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/uL
  2. Plaquettes ≥ 100 000/uL
  3. Hémoglobine ≥ 9 g/dL ou ≥ 5,6 mmol/L
  4. Créatinine sérique ≤ 1,5 X limite supérieure de la normale (LSN)
  5. Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 X LSN OU bilirubine directe ≤ LSN pour les patients dont le taux de bilirubine totale est de 1,5 LSN
  6. AST (SGOT) et ALT (SGPT) ≤ 2,5 X LSN OU ≤ 5 X LSN pour les patients présentant des métastases hépatiques
  7. Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) ≤ 1,5 X LSN sauf si le patient reçoit un traitement anticoagulant
  8. Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 X LSN sauf si le patient reçoit un traitement anticoagulant
• Le patient a volontairement accepté de participer en donnant par écrit son consentement éclairé pour l'essai.
• La patiente en âge de procréer a un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 7 jours précédant la réception de la première dose du médicament à l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire. Le test de grossesse sérique doit être négatif pour que la patiente soit éligible.
• Les patientes inscrites à l'étude, qui ne sont pas exemptes de menstruations depuis > 2 ans, après une hystérectomie/ovariectomie, ou stérilisées chirurgicalement, doivent être disposées à utiliser soit 2 méthodes de barrière adéquates, soit une méthode de barrière plus une méthode de contraception hormonale pour prévenir la grossesse , ou de s'abstenir de toute activité hétérosexuelle tout au long de l'étude, en commençant par la première dose du médicament à l'étude lors de la visite 1 jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Les méthodes contraceptives approuvées comprennent par exemple : dispositif intra-utérin, diaphragme avec spermicide, cape cervicale avec spermicide, préservatifs masculins ou préservatifs féminins avec spermicide. Les spermicides seuls ne constituent pas une méthode de contraception acceptable. Les patients de sexe masculin doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate en commençant par la première dose du médicament à l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.

Critère d'exclusion:

• - Patient ayant reçu une chimiothérapie, une thérapie radioactive ou biologique contre le cancer dans les quatre semaines précédant la première dose du médicament à l'étude, ou qui n'a pas récupéré au grade CTCAE 1 ou mieux des EI en raison d'un traitement anticancéreux administré plus de quatre semaines plus tôt. Les sujets atteints de neuropathie ≤ grade 2 font exception à ce critère et peuvent être éligibles pour l'étude.

Remarque : Si le patient a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement.

Remarque : La toxicité qui n'a pas récupéré à ≤ Grade 1 est autorisée si elle répond aux exigences d'inclusion pour les paramètres de laboratoire définis dans le critère d'inclusion n° 9.

• Le patient participe actuellement ou a participé à une étude d'un agent expérimental ou utilise un dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude.
• On s'attend à ce que le patient ait besoin de toute autre forme de traitement antinéoplasique systémique ou localisé pendant l'étude.
• Le patient est sous corticothérapie systémique chronique (> 10 mg/kg de prednisone ou équivalent) dans les deux semaines précédant la date prévue pour le traitement randomisé de la première dose ou sur toute autre forme de médicament immunosuppresseur (une prémédication avec un corticostéroïde pour les nausées est autorisée.)
• Le patient a des antécédents connus d'hémopathie maligne, de tumeur cérébrale primaire ou de sarcome, ou d'une autre tumeur solide primaire, à moins que le patient n'ait subi un traitement potentiellement curatif sans signe de cette maladie pendant cinq ans.

Remarque : Le délai requis ne s'applique pas non plus aux patients qui ont subi avec succès une résection définitive d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau, d'un cancer superficiel de la vessie, de cancers in situ, y compris le cancer du col de l'utérus, le cancer du sein, le mélanome ou d'autres cancers in situ.

• Le patient a des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse. Les patients présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans signe de progression par IRM pendant au moins quatre semaines avant la première dose du médicament à l'étude), qu'ils ne présentent aucun signe de métastases cérébrales nouvelles ou en expansion et qu'ils ne prennent pas de stéroïdes systémiques (≤ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) pendant au moins deux semaines avant l'inscription.
• Le patient a déjà eu une réaction d'hypersensibilité sévère au traitement avec un autre mAb ou IFN-α2b.
• Le patient a une maladie auto-immune active ou des antécédents documentés de maladie ou de syndrome auto-immun qui nécessite des stéroïdes systémiques ou des agents immunosuppresseurs. Les patients atteints de vitiligo, de diabète de type I, d'asthme/atopie infantile résolu seraient des exceptions à cette règle. Les patients nécessitant l'utilisation intermittente de bronchodilatateurs ou d'injections locales de stéroïdes ne seraient pas exclus de l'étude. Les patients souffrant d'hypothyroïdie stable sous traitement hormonal substitutif ne seront pas non plus exclus de l'étude.
• Le patient présente des signes de maladie pulmonaire interstitielle.
• Maladies graves, telles que : maladies cardiovasculaires (insuffisance cardiaque congestive non contrôlée, hypertension, ischémie cardiaque, infarctus du myocarde et arythmie cardiaque grave), troubles hémorragiques, maladies auto-immunes, maladies pulmonaires obstructives ou restrictives graves, infections systémiques actives et troubles inflammatoires de l'intestin. Cela inclut les maladies liées au VIH ou au SIDA, ou le VHB et le VHC actifs.
• Le patient avait déjà reçu un traitement avec tout autre agent anti-PD-1, ou PD-L1 ou PD-L2.
• Le patient a une infection active nécessitant un traitement systémique.
• Le patient a des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2).
• Patient positif pour l'hépatite B (HBsAg réactif) ou l'hépatite C (l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté).
• Le patient a reçu un vaccin vivant dans les 4 semaines précédant la première dose de traitement.
• Le patient a des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du patient pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du patient à participer , de l'avis de l'enquêteur traitant.
• Le patient a des troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
• Le patient est, au moment de la signature du consentement éclairé, un consommateur régulier (y compris de drogues illicites) ou a des antécédents récents (au cours de la dernière année) d'abus de substances (y compris l'alcool).
• La patiente est enceinte ou allaite, ou s'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'étude.
• Le patient a des antécédents d'intolérance au traitement adjuvant par interféron-α