Behandling av avancerad melanom med MK-3475 och Peginterferon

Inklusionskriterier:

• Patienten måste ha en histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av inoperabelt stadium III eller IV melanom. Patienten kanske inte har diagnosen uvealt melanom.
• Patienter kan vara tidigare obehandlade eller ha fått upp till 3 tidigare systemiska behandlingar för metastaserande sjukdom. Tidigare strålbehandling (vilket som helst) och användning av interferon i adjuvanta eller metastaserande sjukdomar är tillåten (i denna studie används interferon huvudsakligen för att förstärka eller initiera immunsvar mot MK-3475). Vaccinbehandling kommer inte att räknas som systemisk terapi. Alla tidigare behandlingar måste ha avbrutits i minst 4 veckor. En 2 veckors tvättning för kinashämmare är acceptabel.
• Patienter kan vara antingen naiva ipilimumab eller refraktära mot ipilimumab, definierat som att de fått minst två doser av ipilimumab och dokumenterad sjukdomsprogression. Patienter som återbehandlades med ipilimumab och patienter som fick underhåll av ipilimumab kommer att tillåtas delta i studien så länge det finns dokumenterad PD. Progressiv sjukdom kommer att definieras som en ökning av tumörbördan > 25 % i förhållande till nadir (minsta registrerade tumörbörda) vilket bekräftas genom upprepad bedömning minst fyra veckor från datumet för den första dokumenterade PD. När PD har bekräftats kommer det initiala datumet för PD-dokumentationen att betraktas som datumet för sjukdomsprogression.

• Full upplösning av ipilimumab-relaterade biverkningar till baslinjen (inklusive irAEs) efter steroidbehandling (> 10 mg/dag prednison eller motsvarande dos) för irAE i minst två veckor före första dosen av studieläkemedlet.

  1. Ingen historia av allvarliga irAE från ipilimumab av CTCAE Grad 4 som kräver steroidbehandling; ingen historia av CTCAE Grad 3 som kräver steroidbehandling (> 10 mg/dag prednison eller motsvarande dos) i > 12 veckor.
  2. Minst fyra veckor (uttvättningsperiod) från den sista dosen av ipilimumab.
• Patienter måste samtycka till att delta i de korrelativa studierna och bör ha tillgänglig tumörvävnad för tumörbiopsier.
• Patienten måste ha en mätbar sjukdom enligt RECIST version 1.1. Minst 1 av tumörställena måste vara mottagliga för biopsi och detta kanske inte är det sjukdomsställe som används för att mäta antitumörsvar.
• Patienten är ≥ 18 år den dag då informerat samtycke undertecknades.
• Patienten måste ha en prestationsstatus på 0 eller 1 på ECOG Performance Scale

• Patienten måste ha adekvat organfunktion enligt följande laboratorievärden (inom 4 veckor innan studieläkemedlet påbörjas):

  1. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1 500/uL
  2. Trombocyter ≥ 100 000/uL
  3. Hemoglobin ≥ 9 g/dL eller ≥ 5,6 mmol/L
  4. Serumkreatinin ≤ 1,5 X övre normalgräns (ULN)
  5. Serum totalt bilirubin ≤ 1,5 X ULN ELLER direkt bilirubin ≤ ULN för patienter med total bilirubinnivå 1,5 ULN
  6. AST (SGOT) och ALAT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN ELLER ≤ 5 X ULN för patienter med levermetastaser
  7. International Normalized Ratio (INR) eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 X ULN om inte patienten får antikoagulantbehandling
  8. Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 X ULN om inte patienten får antikoagulantbehandling
• Patienten har frivilligt samtyckt till att delta genom att ge skriftligt informerat samtycke till prövningen.
• Kvinnlig patient i fertil ålder har ett negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 7 dagar innan den första dosen av studiemedicinen. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas. Serumgraviditetstestet måste vara negativt för att patienten ska vara berättigad.
• Kvinnliga patienter som ingår i studien, som inte är fria från menstruationer på > 2 år, efter hysterektomi/ooforektomi eller kirurgiskt steriliserade, måste vara villiga att använda antingen 2 adekvata barriärmetoder eller en barriärmetod plus en hormonell preventivmetod för att förhindra graviditet , eller att avstå från heterosexuell aktivitet under hela studien, med början med den första dosen av studieläkemedlet vid besök 1 till 120 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet. Godkända preventivmetoder inkluderar till exempel: intrauterin enhet, diafragma med spermiedödande medel, cervikal mössa med spermiedödande medel, manliga kondomer eller kvinnlig kondom med spermiedödande medel. Enbart spermiedödande medel är inte en acceptabel preventivmetod. Manliga patienter måste gå med på att använda en adekvat preventivmetod från och med den första dosen av studieläkemedlet till och med 120 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.

Exklusions kriterier:

• Patient som har genomgått kemoterapi, radioaktiv eller biologisk cancerbehandling inom fyra veckor före den första dosen av studieläkemedlet, eller som inte har återhämtat sig till CTCAE grad 1 eller bättre från biverkningarna på grund av cancerterapi som administrerats mer än fyra veckor tidigare. Försökspersoner med ≤ grad 2 neuropati är ett undantag från detta kriterium och kan kvalificera sig för studien.

Obs: Om patienten genomgick en större operation måste de ha återhämtat sig tillräckligt från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan behandlingen påbörjas.

Obs: Toxicitet som inte har återhämtat sig till ≤ Grad 1 är tillåten om den uppfyller inklusionskraven för laboratorieparametrar som definieras i inklusionskriterium #9.

• Patienten deltar för närvarande eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel eller använder en undersökningsanordning inom 4 veckor efter den första dosen av studieläkemedlet.
• Patienten förväntas behöva någon annan form av systemisk eller lokaliserad antineoplastisk behandling under studien.
• Patienten går på kronisk systemisk steroidbehandling (> 10 mg/kg prednison eller motsvarande) inom två veckor före det planerade datumet för första dos randomiserad behandling eller på någon annan form av immunsuppressiv medicin (Premedicinering med kortikosteroid mot illamående är tillåten.)
• Patienten har en känd historia av en hematologisk malignitet, primär hjärntumör eller sarkom, eller en annan primär solid tumör, såvida inte patienten har genomgått potentiellt botande terapi utan tecken på den sjukdomen under fem år.

Obs: Tidskravet gäller inte heller patienter som genomgått framgångsrik definitiv resektion av basal- eller skivepitelcancer i huden, ytlig blåscancer, in situ-cancer inklusive livmoderhalscancer, bröstcancer, melanom eller andra in situ-cancer.

• Patienten har kända metastaser från det aktiva centrala nervsystemet (CNS) och/eller karcinomatös meningit. Patienter med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de är stabila (utan tecken på progression genom MRT i minst fyra veckor före den första dosen av studieläkemedlet), inte har några tecken på nya eller förstorande hjärnmetastaser och inte har systemiska steroider (≤ 10 mg/dag prednison eller motsvarande) i minst två veckor före inskrivning.
• Patienten hade tidigare en allvarlig överkänslighetsreaktion mot behandling med en annan mAb eller IFN-α2b.
• Patienten har en aktiv autoimmun sjukdom eller en dokumenterad historia av autoimmun sjukdom eller syndrom som kräver systemiska steroider eller immunsuppressiva medel. Patienter med vitiligo, typ I-diabetes, löst astma/atopi hos barn skulle vara undantag från denna regel. Patienter som behöver intermittent användning av luftrörsvidgande medel eller lokala steroidinjektioner kommer inte att uteslutas från studien. Patienter med hypotyreos stabil på hormonsubstitution kommer inte heller att uteslutas från studien.
• Patienten har tecken på interstitiell lungsjukdom.
• Allvarliga sjukdomar, såsom: hjärt-kärlsjukdom (okontrollerad kongestiv hjärtsvikt, högt blodtryck, hjärtischemi, hjärtinfarkt och allvarlig hjärtarytmi), blödningsrubbningar, autoimmuna sjukdomar, allvarliga obstruktiva eller restriktiva lungsjukdomar, aktiva systemiska tarminfektioner och inflammatoriska sjukdomar. Detta inkluderar HIV eller AIDS-relaterad sjukdom eller aktiv HBV och HCV.
• Patienten hade tidigare behandling med något annat anti-PD-1- eller PD-L1- eller PD-L2-medel.
• Patienten har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
• Patienten har känd historia av humant immunbristvirus (HIV) (HIV 1/2-antikroppar).
• Patient positiv för hepatit B (HBsAg-reaktiv) eller hepatit C (HCV RNA [kvalitativ] detekteras).
• Patienten har fått ett levande vaccin inom 4 veckor före den första behandlingen.
• Patienten har en historia eller aktuella bevis på något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av studien, störa patientens deltagande under hela studiens varaktighet eller inte är i patientens bästa intresse att delta , enligt den behandlande utredaren.
• Patienten har känt till psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i prövningen.
• Patienten är, vid tidpunkten för undertecknandet av informerat samtycke, en regelbunden användare (inklusive olagliga droger eller hade en nyligen anamnes (inom det senaste året) av drogmissbruk (inklusive alkohol).
• Patienten är gravid eller ammar, eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av studien.
• Patienten har tidigare haft intolerans mot adjuvant interferon-α-terapi