Tratamiento del Melanoma Avanzado con MK-3475 y Peginterferón

Criterios de inclusión:

• El paciente debe tener un diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de melanoma irresecable en estadio III o IV. El paciente puede no tener un diagnóstico de melanoma uveal.
• Los pacientes pueden no haber recibido tratamiento previo o haber recibido hasta 3 terapias sistémicas previas para la enfermedad metastásica. Se permite la radioterapia previa (cualquier número) y el uso de interferón en el entorno de enfermedad metastásica o adyuvante (en este ensayo, el interferón se usa principalmente para mejorar o iniciar respuestas inmunitarias a MK-3475). La terapia con vacunas no se contará como terapia sistémica. Todas las terapias anteriores deben haber sido descontinuadas durante al menos 4 semanas. Es aceptable un lavado de 2 semanas para los inhibidores de cinasa.
• Los pacientes pueden no haber recibido ipilimumab o ser refractarios a ipilimumab, definido como que recibieron al menos dos dosis de ipilimumab y progresión documentada de la enfermedad. Los pacientes que fueron tratados nuevamente con ipilimumab y los pacientes que estaban en mantenimiento con ipilimumab podrán participar en el ensayo siempre que haya EP documentada. La enfermedad progresiva se definirá como un aumento en la carga tumoral > 25 % en relación con el nadir (carga tumoral mínima registrada) que se confirma mediante una evaluación repetida no menos de cuatro semanas después de la fecha de la primera EP documentada. Una vez que se confirme la EP, la fecha inicial de la documentación de la EP se considerará como la fecha de progresión de la enfermedad.

• Resolución completa de los EA relacionados con ipilimumab al inicio (incluidos los irAE) fuera del tratamiento con esteroides (> 10 mg/día de prednisona o dosis equivalente) para los irAE durante al menos dos semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio.

  1. Sin antecedentes de irAE graves de ipilimumab de CTCAE Grado 4 que requieran tratamiento con esteroides; sin antecedentes de CTCAE Grado 3 que requiera tratamiento con esteroides (> 10 mg/día de prednisona o dosis equivalente) durante > 12 semanas.
  2. Mínimo de cuatro semanas (período de lavado) desde la última dosis de ipilimumab.
• Los pacientes deben dar su consentimiento para participar en los estudios correlativos y deben tener tejido tumoral disponible para biopsias tumorales.
• El paciente debe tener una enfermedad medible según RECIST versión 1.1. Al menos uno de los sitios del tumor debe ser susceptible de biopsia y este puede no ser el sitio de la enfermedad utilizado para medir la respuesta antitumoral.
• El paciente tiene ≥ 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado.
• El paciente debe tener un estado funcional de 0 o 1 en la escala de rendimiento ECOG

• El paciente debe tener una función orgánica adecuada según lo indicado por los siguientes valores de laboratorio (dentro de las 4 semanas anteriores al inicio de los fármacos del estudio):

  1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/uL
  2. Plaquetas ≥ 100.000/ul
  3. Hemoglobina ≥ 9 g/dL o ≥ 5,6 mmol/L
  4. Creatinina sérica ≤ 1,5 X límite superior normal (LSN)
  5. Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 X ULN O bilirrubina directa ≤ ULN para pacientes con un nivel de bilirrubina total de 1,5 ULN
  6. AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN O ≤ 5 X ULN para pacientes con metástasis hepáticas
  7. Relación normalizada internacional (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 X ULN a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante
  8. Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 X ULN a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante
• El paciente ha aceptado participar voluntariamente al dar su consentimiento/asentimiento informado por escrito para el ensayo.
• La paciente en edad fértil tiene una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 7 días anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero. La prueba de embarazo en suero debe ser negativa para que la paciente sea elegible.
• Las pacientes inscritas en el estudio, que no estén libres de menstruaciones durante > 2 años, después de una histerectomía/ooforectomía o esterilizadas quirúrgicamente, deben estar dispuestas a usar 2 métodos de barrera adecuados o un método de barrera más un método anticonceptivo hormonal para prevenir el embarazo , o abstenerse de la actividad heterosexual durante todo el estudio, comenzando con la primera dosis del fármaco del estudio en la visita 1 hasta 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio. Los métodos anticonceptivos aprobados incluyen, por ejemplo: dispositivo intrauterino, diafragma con espermicida, capuchón cervical con espermicida, condones masculinos o condones femeninos con espermicida. Los espermicidas por sí solos no son un método anticonceptivo aceptable. Los pacientes varones deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado desde la primera dosis del fármaco del estudio hasta 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio.

Criterio de exclusión:

• Paciente que haya recibido quimioterapia, radioterapia o terapia biológica contra el cáncer dentro de las cuatro semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, o que no se haya recuperado al grado 1 de CTCAE o mejor de los AA debido a la terapia contra el cáncer administrada más de cuatro semanas antes. Los sujetos con neuropatía de grado ≤ 2 son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio.

Nota: Si el paciente recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia.

Nota: Se permite la toxicidad que no se ha recuperado a ≤ Grado 1 si cumple con los requisitos de inclusión para los parámetros de laboratorio definidos en el Criterio de Inclusión #9.

• El paciente participa actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o usa un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Se espera que el paciente requiera cualquier otra forma de terapia antineoplásica sistémica o localizada durante el estudio.
• El paciente está en tratamiento crónico con esteroides sistémicos (> 10 mg/kg de prednisona o equivalente) dentro de las dos semanas anteriores a la fecha planificada para el tratamiento aleatorizado de la primera dosis o en cualquier otra forma de medicación inmunosupresora (se permite la premedicación con corticosteroides para las náuseas).
• El paciente tiene antecedentes conocidos de malignidad hematológica, tumor cerebral primario o sarcoma, o de otro tumor sólido primario, a menos que el paciente se haya sometido a una terapia potencialmente curativa sin evidencia de esa enfermedad durante cinco años.

Nota: El requisito de tiempo tampoco se aplica a los pacientes que se sometieron a una resección definitiva exitosa de carcinoma de piel de células basales o escamosas, cáncer de vejiga superficial, cánceres in situ, incluido el cáncer de cuello uterino, cáncer de mama, melanoma u otros cánceres in situ.

• El paciente tiene metástasis activas conocidas en el sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por resonancia magnética durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio), no tengan evidencia de metástasis cerebrales nuevas o en aumento y no tengan esteroides sistémicos (≤ 10 mg/día de prednisona o equivalente) durante al menos dos semanas antes de la inscripción.
• El paciente había tenido previamente una reacción de hipersensibilidad grave al tratamiento con otro mAb o IFN-α2b.
• El paciente tiene una enfermedad autoinmune activa o un historial documentado de enfermedad o síndrome autoinmune que requiere esteroides sistémicos o agentes inmunosupresores. Los pacientes con vitíligo, diabetes tipo I, asma/atopia infantil resuelta serían excepciones a esta regla. Los pacientes que requieran el uso intermitente de broncodilatadores o inyecciones locales de esteroides no serán excluidos del estudio. Los pacientes con hipotiroidismo estable con reemplazo hormonal tampoco serán excluidos del estudio.
• El paciente tiene evidencia de enfermedad pulmonar intersticial.
• Enfermedades graves, como: enfermedad cardiovascular (insuficiencia cardíaca congestiva no controlada, hipertensión, isquemia cardíaca, infarto de miocardio y arritmia cardíaca grave), trastornos hemorrágicos, enfermedades autoinmunes, enfermedades pulmonares obstructivas o restrictivas graves, infecciones sistémicas activas y trastornos inflamatorios intestinales. Esto incluye enfermedades relacionadas con el VIH o el SIDA, o VHB y VHC activos.
• El paciente recibió tratamiento previo con cualquier otro agente anti-PD-1, PD-L1 o PD-L2.
• El paciente tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• El paciente tiene antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2).
• Paciente positivo para Hepatitis B (HBsAg reactivo) o Hepatitis C (se detecta ARN del VHC [cualitativo]).
• El paciente ha recibido una vacuna viva dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de tratamiento.
• El paciente tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que podría confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del paciente durante todo el estudio o no es lo mejor para el paciente participar , a juicio del Investigador tratante.
• El paciente tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del ensayo.
• El paciente es, al momento de firmar el consentimiento informado, un usuario habitual (incluidas las drogas ilícitas) o tenía antecedentes recientes (dentro del último año) de abuso de sustancias (incluido el alcohol).
• La paciente está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del estudio.
• El paciente tiene antecedentes de intolerancia a la terapia adyuvante con interferón-α