Behandling av avansert melanom med MK-3475 og Peginterferon

Inklusjonskriterier:

• Pasienten må ha en histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av uoperabelt stadium III eller IV melanom. Pasienten har kanskje ikke diagnosen uveal melanom.
• Pasienter kan være tidligere ubehandlet eller ha mottatt opptil 3 tidligere systemiske behandlinger for metastatisk sykdom. Tidligere strålebehandling (hvilket som helst) og bruk av interferon i adjuvant eller metastatisk sykdom er tillatt (i denne studien brukes interferon hovedsakelig for å forsterke eller initiere immunresponser mot MK-3475). Vaksinebehandling vil ikke bli regnet som systemisk terapi. All tidligere behandling må ha vært seponert i minst 4 uker. En 2 ukers utvasking for kinasehemmere er akseptabelt.
• Pasienter kan enten være ipilimumab naive eller refraktære overfor ipilimumab, definert som mottatt minst to doser ipilimumab og dokumentert sykdomsprogresjon. Pasienter som ble behandlet på nytt med ipilimumab og pasienter som var på vedlikehold ipilimumab vil få delta i studien så lenge det er dokumentert PD. Progressiv sykdom vil bli definert som økning i tumorbyrde > 25 % i forhold til nadir (minimum registrert tumorbyrde) som bekreftes ved gjentatt vurdering ikke mindre enn fire uker fra datoen for første dokumenterte PD. Når PD er bekreftet, vil den første datoen for PD-dokumentasjon bli betraktet som datoen for sykdomsprogresjon.

• Full oppløsning av ipilimumab-relaterte bivirkninger til baseline (inkludert irAE) etter steroidbehandling (> 10 mg/dag prednison eller tilsvarende dose) for irAE i minst to uker før første dose av studiemedikamentet.

  1. Ingen historie med alvorlige irAE fra ipilimumab av CTCAE grad 4 som krever steroidbehandling; ingen historie med CTCAE Grad 3 som krever steroidbehandling (> 10 mg/dag prednison eller tilsvarende dose) i > 12 uker.
  2. Minimum fire uker (utvaskingsperiode) fra siste dose av ipilimumab.
• Pasienter må samtykke til å delta i de korrelative studiene og bør ha tilgjengelig tumorvev for tumorbiopsier.
• Pasienten må ha målbar sykdom i henhold til RECIST versjon 1.1. Minst 1 av svulststedene må være mottakelige for biopsi, og dette er kanskje ikke stedet for sykdom som brukes til å måle antitumorrespons.
• Pasienten er ≥ 18 år på dagen for undertegning av informert samtykke.
• Pasienten må ha en ytelsesstatus på 0 eller 1 på ECOG Performance Scale

• Pasienten må ha tilstrekkelig organfunksjon som indikert av følgende laboratorieverdier (innen 4 uker før oppstart av studiemedikamentene):

  1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500/uL
  2. Blodplater ≥ 100 000/uL
  3. Hemoglobin ≥ 9 g/dL eller ≥ 5,6 mmol/L
  4. Serumkreatinin ≤ 1,5 X øvre normalgrense (ULN)
  5. Serum totalt bilirubin ≤ 1,5 X ULN ELLER direkte bilirubin ≤ ULN for pasienter med totalt bilirubinnivå 1,5 ULN
  6. AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN ELLER ≤ 5 X ULN for pasienter med levermetastaser
  7. International Normalized Ratio (INR) eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 X ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling
  8. Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 X ULN med mindre pasienten får antikoagulasjonsbehandling
• Pasienten har frivillig sagt ja til å delta ved å gi skriftlig informert samtykke/samtykke for forsøket.
• Kvinnelige pasienter i fertil alder har en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 7 dager før de får den første dosen med studiemedisin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig. Serumgraviditetstesten må være negativ for at pasienten skal være kvalifisert.
• Kvinnelige pasienter som deltar i studien, som ikke er fri for menstruasjon på > 2 år, post hysterektomi/ooforektomi, eller kirurgisk sterilisert, må være villige til å bruke enten 2 adekvate barrieremetoder eller en barrieremetode pluss en hormonell prevensjonsmetode for å forhindre graviditet , eller å avstå fra heteroseksuell aktivitet gjennom hele studien, og starter med den første dosen av studiemedikamentet ved besøk 1 til 120 dager etter den siste dosen av studiemedikamentet. Godkjente prevensjonsmetoder inkluderer for eksempel: intrauterin enhet, diafragma med spermicid, cervikal cap med spermicid, mannlige kondomer, eller kvinnelig kondom med spermicid. Sæddrepende midler alene er ikke en akseptabel prevensjonsmetode. Mannlige pasienter må godta å bruke en adekvat prevensjonsmetode som starter med den første dosen av studiemedikamentet til og med 120 dager etter den siste dosen av studiemedikamentet.

Ekskluderingskriterier:

• Pasient som har hatt kjemoterapi, radioaktiv eller biologisk kreftbehandling innen fire uker før den første dosen av studiemedikamentet, eller som ikke har kommet seg til CTCAE grad 1 eller bedre fra AE på grunn av kreftbehandling administrert mer enn fire uker tidligere. Emner med ≤ grad 2 nevropati er et unntak fra dette kriteriet og kan kvalifisere for studien.

Merk: Hvis pasienten gjennomgikk større operasjoner, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før behandlingsstart.

Merk: Toksisitet som ikke er gjenopprettet til ≤ grad 1 er tillatt hvis den oppfyller inklusjonskravene for laboratorieparametre definert i inklusjonskriterium #9.

• Pasienten deltar eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel eller bruker et undersøkelsesapparat innen 4 uker etter den første dosen av studiemedikamentet.
• Pasienten forventes å trenge enhver annen form for systemisk eller lokalisert antineoplastisk behandling under studien.
• Pasienten er på kronisk systemisk steroidbehandling (> 10 mg/kg prednison eller tilsvarende) innen to uker før planlagt dato for første dose randomisert behandling eller på annen form for immunsuppressiv medisin (premedisinering med kortikosteroid mot kvalme er tillatt.)
• Pasienten har en kjent historie med hematologisk malignitet, primær hjernesvulst eller sarkom, eller en annen primær solid svulst, med mindre pasienten har gjennomgått potensielt kurativ behandling uten tegn på sykdommen på fem år.

Merk: Tidskravet gjelder heller ikke for pasienter som gjennomgikk vellykket definitiv reseksjon av basal- eller plateepitelkarsinom i huden, overfladisk blærekreft, in situ-kreft inkludert livmorhalskreft, brystkreft, melanom eller andre in situ-kreftformer.

• Pasienten har kjente aktive sentralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er stabile (uten tegn på progresjon ved MR i minst fire uker før den første dosen av studiemedikamentet), ikke har tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser og ikke har systemiske steroider (≤ 10 mg/dag prednison eller tilsvarende) i minst to uker før påmelding.
• Pasienten har tidligere hatt en alvorlig overfølsomhetsreaksjon på behandling med en annen mAb eller IFN-α2b.
• Pasienten har en aktiv autoimmun sykdom eller en dokumentert historie med autoimmun sykdom eller syndrom som krever systemiske steroider eller immunsuppressive midler. Pasienter med vitiligo, type I diabetes, løst astma/atopi hos barn vil være unntak fra denne regelen. Pasienter som trenger periodisk bruk av bronkodilatatorer eller lokale steroidinjeksjoner vil ikke bli ekskludert fra studien. Pasienter med hypotyreose stabil på hormonsubstitusjon vil heller ikke bli ekskludert fra studien.
• Pasienten har tegn på interstitiell lungesykdom.
• Alvorlige sykdommer som: kardiovaskulær sykdom (ukontrollert kongestiv hjertesvikt, hypertensjon, hjerteiskemi, hjerteinfarkt og alvorlig hjertearytmi), blødningsforstyrrelser, autoimmune sykdommer, alvorlige obstruktive eller restriktive lungesykdommer, aktive systemiske tarminfeksjoner og inflammatoriske sykdommer. Dette inkluderer HIV eller AIDS-relatert sykdom, eller aktiv HBV og HCV.
• Pasienten hadde tidligere behandling med andre anti-PD-1- eller PD-L1- eller PD-L2-midler.
• Pasienten har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
• Pasienten har kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer).
• Pasient positiv for hepatitt B (HBsAg reaktiv) eller hepatitt C (HCV RNA [kvalitativ] er påvist).
• Pasienten har fått en levende vaksine innen 4 uker før første dose av behandlingen.
• Pasienten har en historie eller nåværende bevis på enhver tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre pasientens deltakelse under hele studiens varighet, eller som ikke er i pasientens beste interesse for å delta. , etter den behandlende etterforskerens oppfatning.
• Pasienten har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
• Pasienten er, på tidspunktet for undertegning av informert samtykke, en vanlig bruker (inkludert ulovlige stoffer eller har en nylig historie (i løpet av det siste året) med rusmisbruk (inkludert alkohol).
• Pasienten er gravid eller ammer, eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av studien.
• Pasienten har tidligere hatt intoleranse mot adjuvant interferon-α-behandling