Behandeling van gevorderd melanoom met MK-3475 en Peginterferon

Inclusiecriteria:

• De patiënt moet een histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van inoperabel stadium III of IV melanoom hebben. De patiënt heeft mogelijk geen diagnose van oogmelanoom.
• Patiënten kunnen eerder onbehandeld zijn of tot 3 eerdere systemische therapieën hebben gekregen voor gemetastaseerde ziekte. Voorafgaande bestralingstherapie (willekeurig aantal) en interferongebruik in de adjuvante of gemetastaseerde ziektesettings is toegestaan ​​(in deze proef wordt interferon voornamelijk gebruikt om immuunresponsen tegen MK-3475 te versterken of te initiëren). Vaccintherapie wordt niet meegeteld als systemische therapie. Alle eerdere therapieën moeten gedurende ten minste 4 weken zijn stopgezet. Een uitwasperiode van 2 weken voor kinaseremmers is acceptabel.
• Patiënten kunnen ipilimumab-naïef of ongevoelig voor ipilimumab zijn, gedefinieerd als het ontvangen van ten minste twee doses ipilimumab en gedocumenteerde ziekteprogressie. Patiënten die opnieuw werden behandeld met ipilimumab en patiënten die ipilimumab als onderhoudsbehandeling kregen, mogen deelnemen aan het onderzoek zolang er gedocumenteerde PD is. Progressieve ziekte wordt gedefinieerd als een toename van de tumorlast > 25% ten opzichte van het dieptepunt (minimum geregistreerde tumorlast), wat wordt bevestigd door herhaalde beoordeling niet minder dan vier weken na de datum van de eerste gedocumenteerde PD. Zodra PD is bevestigd, wordt de begindatum van de PD-documentatie beschouwd als de datum van ziekteprogressie.

• Volledige resolutie van ipilimumab-gerelateerde bijwerkingen tot baseline (inclusief irAE's) zonder behandeling met steroïden (> 10 mg/dag prednison of equivalente dosis) voor irAE's gedurende ten minste twee weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

  1. Geen voorgeschiedenis van ernstige irAE's van ipilimumab van CTCAE Graad 4 waarvoor behandeling met steroïden nodig is; geen voorgeschiedenis van CTCAE Graad 3 waarvoor behandeling met steroïden nodig was (> 10 mg/dag prednison of equivalente dosis) gedurende > 12 weken.
  2. Minimaal vier weken (wash-outperiode) vanaf de laatste dosis ipilimumab.
• Patiënten moeten toestemming geven voor deelname aan de correlatieve onderzoeken en moeten beschikken over tumorweefsel voor tumorbiopten.
• De patiënt moet een meetbare ziekte hebben volgens RECIST versie 1.1. Ten minste 1 van de tumorlocaties moet vatbaar zijn voor biopsie en dit mag niet de locatie van de ziekte zijn die wordt gebruikt om de antitumorrespons te meten.
• Patiënt is ≥ 18 jaar oud op de dag van ondertekening van geïnformeerde toestemming.
• De patiënt moet een prestatiestatus hebben van 0 of 1 op de ECOG-prestatieschaal

• De patiënt moet een adequate orgaanfunctie hebben, zoals aangegeven door de volgende laboratoriumwaarden (binnen 4 weken voorafgaand aan het starten van de onderzoeksgeneesmiddelen):

  1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.500/uL
  2. Bloedplaatjes ≥ 100.000/uL
  3. Hemoglobine ≥ 9 g/dl of ≥ 5,6 mmol/l
  4. Serumcreatinine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN)
  5. Serum totaal bilirubine ≤ 1,5 X ULN OF direct bilirubine ≤ ULN voor patiënten met totaal bilirubine niveau 1,5 ULN
  6. ASAT (SGOT) en ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN OF ≤ 5 x ULN voor patiënten met levermetastasen
  7. International Normalized Ratio (INR) of protrombinetijd (PT) ≤ 1,5 x ULN tenzij de patiënt anticoagulantia krijgt
  8. Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, tenzij de patiënt antistollingstherapie krijgt
• Patiënt heeft vrijwillig ingestemd met deelname door schriftelijke geïnformeerde toestemming/instemming te geven voor het onderzoek.
• Vrouwelijke patiënt in de vruchtbare leeftijd heeft een negatieve urine- of serumzwangerschapstest binnen 7 dagen voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis onderzoeksmedicatie. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist. De serumzwangerschapstest moet negatief zijn om in aanmerking te komen voor de patiënt.
• Vrouwelijke patiënten die deelnemen aan het onderzoek en die meer dan 2 jaar niet menstrueren, post hysterectomie/ovariëctomie hebben ondergaan of chirurgisch zijn gesteriliseerd, moeten bereid zijn om ofwel 2 adequate barrièremethoden ofwel een barrièremethode plus een hormonale anticonceptiemethode te gebruiken om zwangerschap te voorkomen , of om zich te onthouden van heteroseksuele activiteit tijdens het onderzoek, te beginnen met de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel bij bezoek 1 tot 120 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Goedgekeurde anticonceptiemethoden zijn bijvoorbeeld: spiraaltje, pessarium met zaaddodend middel, pessarium met zaaddodend middel, mannencondooms of vrouwencondoom met zaaddodend middel. Spermiciden alleen zijn geen acceptabele anticonceptiemethode. Mannelijke patiënten moeten akkoord gaan met het gebruik van een adequate anticonceptiemethode vanaf de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel tot 120 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënt die chemotherapie, radioactieve of biologische kankertherapie heeft gehad binnen vier weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of die niet is hersteld tot CTCAE Graad 1 of beter van de AE's als gevolg van kankertherapeutica die meer dan vier weken eerder zijn toegediend. Proefpersonen met ≤ graad 2 neuropathie vormen een uitzondering op dit criterium en kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek.

Opmerking: Als de patiënt een grote operatie heeft ondergaan, moet hij voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep voordat met de behandeling wordt begonnen.

Opmerking: Toxiciteit die niet is hersteld tot ≤ Graad 1 is toegestaan ​​als deze voldoet aan de opnamevereisten voor laboratoriumparameters zoals gedefinieerd in opnamecriterium #9.

• Patiënt neemt momenteel deel of heeft deelgenomen aan een onderzoek met een onderzoeksgeneesmiddel of gebruikt een onderzoeksapparaat binnen 4 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Van de patiënt wordt verwacht dat hij tijdens het onderzoek enige andere vorm van systemische of gelokaliseerde antineoplastische therapie nodig heeft.
• Patiënt ondergaat een chronische systemische therapie met steroïden (> 10 mg/kg prednison of equivalent) binnen twee weken voor de geplande datum voor de gerandomiseerde behandeling met de eerste dosis of gebruikt een andere vorm van immunosuppressieve medicatie (premedicatie met corticosteroïden voor misselijkheid is toegestaan.)
• Patiënt heeft een bekende voorgeschiedenis van een hematologische maligniteit, primaire hersentumor of -sarcoom, of van een andere primaire solide tumor, tenzij de patiënt gedurende vijf jaar potentieel curatieve therapie heeft ondergaan zonder bewijs van die ziekte.

Opmerking: De tijdsvereiste is ook niet van toepassing op patiënten die met succes een definitieve resectie hebben ondergaan van basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, oppervlakkige blaaskanker, in situ kankers waaronder baarmoederhalskanker, borstkanker, melanoom of andere in situ kankers.

• Patiënt heeft actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis. Patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door MRI gedurende ten minste vier weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel), geen bewijs hebben van nieuwe of vergrote hersenmetastasen en geen systemische steroïden meer gebruiken (≤ 10 mg/dag prednison of equivalent) gedurende ten minste twee weken voorafgaand aan inschrijving.
• Patiënt had eerder een ernstige overgevoeligheidsreactie op behandeling met een ander mAb of IFN-α2b.
• Patiënt heeft een actieve auto-immuunziekte of een gedocumenteerde voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of -syndroom waarvoor systemische steroïden of immunosuppressiva nodig zijn. Patiënten met vitiligo, type I diabetes, opgeloste kinderastma/atopie zouden uitzonderingen op deze regel zijn. Patiënten die intermitterend gebruik van luchtwegverwijders of lokale steroïde-injecties nodig hebben, worden niet uitgesloten van de studie. Patiënten met hypothyreoïdie die stabiel zijn op hormoonvervanging zullen ook niet worden uitgesloten van het onderzoek.
• Patiënt heeft aanwijzingen voor interstitiële longziekte.
• Ernstige ziekten, zoals: hart- en vaatziekten (ongecontroleerd congestief hartfalen, hypertensie, cardiale ischemie, myocardinfarct en ernstige hartritmestoornissen), bloedingsstoornissen, auto-immuunziekten, ernstige obstructieve of beperkende longziekten, actieve systemische infecties en inflammatoire darmaandoeningen. Dit omvat HIV- of AIDS-gerelateerde ziekten, of actieve HBV en HCV.
• Patiënt was eerder behandeld met een ander anti-PD-1- of PD-L1- of PD-L2-middel.
• Patiënt heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
• Patiënt heeft een voorgeschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv 1/2 antilichamen).
• Patiënt positief voor Hepatitis B (HBsAg-reactief) of Hepatitis C (HCV-RNA [kwalitatief] is gedetecteerd).
• Patiënt heeft binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de behandeling een levend vaccin gekregen.
• Patiënt heeft een voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de patiënt gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of die niet in het belang van de patiënt is om deel te nemen , naar het oordeel van de behandelend Onderzoeker.
• Patiënt heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik die de samenwerking met de vereisten van het onderzoek zouden verstoren.
• Patiënt is, op het moment van ondertekening van geïnformeerde toestemming, een regelmatige gebruiker (inclusief illegale drugs of had een recente geschiedenis (in het afgelopen jaar) van middelenmisbruik (inclusief alcohol).
• Patiënt is zwanger of geeft borstvoeding, of verwacht zwanger te worden of kinderen te krijgen binnen de geplande duur van het onderzoek.
• Patiënt heeft een voorgeschiedenis van intolerantie voor adjuvante interferon-α-therapie