Behandling af avanceret melanom med MK-3475 og Peginterferon

Inklusionskriterier:

• Patienten skal have en histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af inoperabelt stadium III eller IV melanom. Patienten har muligvis ikke en diagnose af uveal melanom.
• Patienter kan være tidligere ubehandlet eller have modtaget op til 3 tidligere systemiske behandlinger for metastatisk sygdom. Forudgående strålebehandling (et hvilket som helst antal) og brug af interferon i adjuverende eller metastatiske sygdomsindstillinger er tilladt (i dette forsøg anvendes interferon hovedsageligt til at forstærke eller initiere immunreaktioner på MK-3475). Vaccinebehandling vil ikke blive truffet som systemisk behandling. Alle tidligere behandlinger skal have været afbrudt i mindst 4 uger. En 2 ugers udvaskning for kinasehæmmere er acceptabel.
• Patienter kan enten være ipilimumab-naive eller refraktære over for ipilimumab, defineret som modtaget mindst to doser ipilimumab og dokumenteret sygdomsprogression. Patienter, der blev genbehandlet med ipilimumab, og patienter, der var i vedligeholdelsesbehandling med ipilimumab, vil få lov til at deltage i forsøget, så længe der er dokumenteret PD. Progressiv sygdom vil blive defineret som stigning i tumorbyrde > 25 % i forhold til nadir (minimum registreret tumorbyrde), hvilket bekræftes ved gentagen vurdering ikke mindre end fire uger fra datoen for den første dokumenterede PD. Når PD er bekræftet, vil den første dato for PD-dokumentation blive betragtet som datoen for sygdomsprogression.

• Fuld opløsning af ipilimumab-relaterede AE'er til baseline (inklusive irAE'er) efter steroidbehandling (> 10 mg/dag prednison eller tilsvarende dosis) for irAE'er i mindst to uger før første dosis af forsøgslægemidlet.

  1. Ingen historie med alvorlige irAE'er fra ipilimumab af CTCAE Grad 4, der kræver steroidbehandling; ingen historie med CTCAE Grad 3, der kræver steroidbehandling (> 10 mg/dag prednison eller tilsvarende dosis) i > 12 uger.
  2. Minimum fire uger (udvaskningsperiode) fra sidste dosis ipilimumab.
• Patienter skal give samtykke til at deltage i de korrelative undersøgelser og bør have tilgængeligt tumorvæv til tumorbiopsier.
• Patienten skal have målbar sygdom i henhold til RECIST version 1.1. Mindst 1 af tumorstederne skal være modtagelige for biopsi, og dette er muligvis ikke det sygdomssted, der bruges til at måle antitumorrespons.
• Patienten er ≥ 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke.
• Patienten skal have en præstationsstatus på 0 eller 1 på ECOG Performance Scale

• Patienten skal have tilstrækkelig organfunktion som angivet af følgende laboratorieværdier (inden for 4 uger før start af undersøgelsesmedicinen):

  1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.500/uL
  2. Blodplader ≥ 100.000/uL
  3. Hæmoglobin ≥ 9 g/dL eller ≥ 5,6 mmol/L
  4. Serumkreatinin ≤ 1,5 X øvre normalgrænse (ULN)
  5. Serum total bilirubin ≤ 1,5 X ULN ELLER direkte bilirubin ≤ ULN for patienter med total bilirubin niveau 1,5 ULN
  6. AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN ELLER ≤ 5 X ULN for patienter med levermetastaser
  7. International Normalized Ratio (INR) eller Prothrombin Time (PT) ≤ 1,5 X ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling
  8. Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 X ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling
• Patienten har frivilligt sagt ja til at deltage ved at give skriftligt informeret samtykke/samtykke til forsøget.
• Kvindelig patient i den fødedygtige alder har en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 7 dage før modtagelse af den første dosis af undersøgelsesmedicin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet. Serumgraviditetstesten skal være negativ for at patienten er berettiget.
• Kvindelige patienter, der er inkluderet i undersøgelsen, som ikke er fri for menstruation i > 2 år, efter hysterektomi/ooforektomi eller kirurgisk steriliserede, skal være villige til at bruge enten 2 passende barrieremetoder eller en barrieremetode plus en hormonel præventionsmetode for at forhindre graviditet , eller at afholde sig fra heteroseksuel aktivitet gennem hele undersøgelsen, startende med den første dosis af undersøgelseslægemidlet ved besøg 1 til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Godkendte svangerskabsforebyggende metoder omfatter f.eks.: intra-uterin enhed, mellemgulv med sæddræbende middel, cervikal hætte med sæddræbende middel, mandlige kondomer eller kvindelige kondomer med sæddræbende middel. Sæddræbende midler alene er ikke en acceptabel præventionsmetode. Mandlige patienter skal acceptere at bruge en passende præventionsmetode begyndende med den første dosis af forsøgslægemidlet til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

Ekskluderingskriterier:

• Patient, der har fået kemoterapi, radioaktiv eller biologisk cancerbehandling inden for fire uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet, eller som ikke er kommet sig til CTCAE Grade 1 eller bedre fra AE'erne på grund af cancerterapi administreret mere end fire uger tidligere. Forsøgspersoner med ≤ grad 2 neuropati er en undtagelse fra dette kriterium og kan kvalificere sig til undersøgelsen.

Bemærk: Hvis patienten har gennemgået en større operation, skal de have restitueret sig tilstrækkeligt efter toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen, før behandlingen påbegyndes.

Bemærk: Toksicitet, der ikke er restitueret til ≤ Grad 1, er tilladt, hvis den opfylder inklusionskravene for laboratorieparametre defineret i inklusionskriterium #9.

• Patienten deltager i øjeblikket eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller bruger en undersøgelsesanordning inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Patienten forventes at have behov for enhver anden form for systemisk eller lokaliseret antineoplastisk behandling under undersøgelsen.
• Patienten er i kronisk systemisk steroidbehandling (> 10 mg/kg prednison eller tilsvarende) inden for to uger før den planlagte dato for første dosis randomiseret behandling eller på enhver anden form for immunsuppressiv medicin (præmedicinering med kortikosteroid mod kvalme er tilladt).
• Patienten har en kendt anamnese med hæmatologisk malignitet, primær hjernetumor eller sarkom eller en anden primær solid tumor, medmindre patienten har gennemgået potentielt helbredende behandling uden tegn på den pågældende sygdom i fem år.

Bemærk: Tidskravet gælder heller ikke for patienter, der har gennemgået en vellykket definitiv resektion af basal- eller pladecellekarcinom i huden, overfladisk blærekræft, in situ-kræft, herunder livmoderhalskræft, brystkræft, melanom eller andre in situ-kræftformer.

• Patienten har kendte metastaser i det aktive centralnervesystem (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis. Patienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved MR i mindst fire uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet), ikke har tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser og ikke har systemiske steroider (≤ 10 mg/dag prednison eller tilsvarende) i mindst to uger før tilmelding.
• Patienten har tidligere haft en alvorlig overfølsomhedsreaktion på behandling med et andet mAb eller IFN-α2b.
• Patienten har en aktiv autoimmun sygdom eller en dokumenteret historie med autoimmun sygdom eller syndrom, der kræver systemiske steroider eller immunsuppressive midler. Patienter med vitiligo, type I-diabetes, løst astma/atopi hos børn vil være undtagelser fra denne regel. Patienter, som kræver periodisk brug af bronkodilatatorer eller lokale steroidinjektioner, vil ikke blive udelukket fra undersøgelsen. Patienter med hypothyroidisme stabil på hormonsubstitution vil heller ikke blive udelukket fra undersøgelsen.
• Patienten har tegn på interstitiel lungesygdom.
• Alvorlige sygdomme, såsom: kardiovaskulær sygdom (ukontrolleret kongestiv hjertesvigt, hypertension, hjerteiskæmi, myokardieinfarkt og svær hjertearytmi), blødningsforstyrrelser, autoimmune sygdomme, alvorlige obstruktive eller restriktive lungesygdomme, aktive systemiske tarminfektioner og inflammatoriske sygdomme. Dette inkluderer HIV eller AIDS-relateret sygdom eller aktiv HBV og HCV.
• Patienten havde tidligere behandling med et hvilket som helst andet anti-PD-1- eller PD-L1- eller PD-L2-middel.
• Patienten har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
• Patienten har kendt historie med humant immundefektvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer).
• Patient positiv for hepatitis B (HBsAg reaktiv) eller hepatitis C (HCV RNA [kvalitativ] er påvist).
• Patienten har modtaget en levende vaccine inden for 4 uger før den første dosis af behandlingen.
• Patienten har en historie eller aktuelt bevis for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre patientens deltagelse i hele undersøgelsens varighed eller ikke er i patientens bedste interesse at deltage , efter den behandlende efterforskers opfattelse.
• Patienten har kendt psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
• Patienten er, på tidspunktet for underskrivelsen af ​​informeret samtykke, en almindelig bruger (herunder ulovlige stoffer eller har en nylig historie (inden for det sidste år) med stofmisbrug (herunder alkohol).
• Patienten er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af undersøgelsen.
• Patienten har tidligere haft intolerance over for adjuverende interferon-α-terapi