Trattamento del melanoma avanzato con MK-3475 e peginterferone

Criterio di inclusione:

• - Il paziente deve avere una diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di melanoma di stadio III o IV non resecabile. Il paziente potrebbe non avere una diagnosi di melanoma uveale.
• I pazienti possono essere stati precedentemente non trattati o aver ricevuto fino a 3 precedenti terapie sistemiche per la malattia metastatica. È consentita la precedente radioterapia (qualsiasi numero) e l'uso di interferone nelle impostazioni della malattia adiuvante o metastatica (in questo studio l'interferone viene utilizzato principalmente per migliorare o avviare risposte immunitarie a MK-3475). La terapia vaccinale non sarà conteggiata come terapia sistemica. Tutte le terapie precedenti devono essere state interrotte per almeno 4 settimane. È accettabile un periodo di sospensione di 2 settimane per gli inibitori della chinasi.
• I pazienti possono essere naïve a ipilimumab o refrattari a ipilimumab, definiti come pazienti che hanno ricevuto almeno due dosi di ipilimumab e hanno documentato la progressione della malattia. I pazienti che sono stati ritrattati con ipilimumab e i pazienti che erano in terapia di mantenimento con ipilimumab potranno partecipare allo studio purché sia ​​documentata la malattia di Parkinson. La malattia progressiva sarà definita come aumento del carico tumorale> 25% rispetto al nadir (carico tumorale minimo registrato) che è confermato da una valutazione ripetuta non meno di quattro settimane dalla data del primo PD documentato. Una volta confermata la PD, la data iniziale della documentazione della PD sarà considerata come la data della progressione della malattia.

• Risoluzione completa degli eventi avversi correlati a ipilimumab al basale (compresi gli irAE) dopo il trattamento con steroidi (> 10 mg/die di prednisone o dose equivalente) per gli irAE per almeno due settimane prima della prima dose del farmaco in studio.

  1. Nessuna storia di irAE gravi da ipilimumab di grado 4 CTCAE che richieda trattamento con steroidi; nessuna storia di Grado 3 CTCAE che richieda trattamento steroideo (> 10 mg/die di prednisone o dose equivalente) per > 12 settimane.
  2. Minimo quattro settimane (periodo di wash out) dall'ultima dose di ipilimumab.
• I pazienti devono acconsentire a partecipare agli studi correlati e devono disporre di tessuto tumorale disponibile per le biopsie tumorali.
• Il paziente deve avere una malattia misurabile secondo RECIST versione 1.1. Almeno 1 delle sedi tumorali deve essere suscettibile di biopsia e questa potrebbe non essere la sede della malattia utilizzata per misurare la risposta antitumorale.
• Il paziente ha ≥ 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato.
• Il paziente deve avere un performance status di 0 o 1 sulla scala delle prestazioni ECOG

• Il paziente deve avere un'adeguata funzionalità d'organo come indicato dai seguenti valori di laboratorio (entro 4 settimane prima dell'inizio dei farmaci in studio):

  1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500/uL
  2. Piastrine ≥ 100.000/uL
  3. Emoglobina ≥ 9 g/dL o ≥ 5,6 mmol/L
  4. Creatinina sierica ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN)
  5. Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 X ULN O bilirubina diretta ≤ ULN per pazienti con livello di bilirubina totale 1,5 ULN
  6. AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN O ≤ 5 X ULN per pazienti con metastasi epatiche
  7. Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 X ULN a meno che il paziente non stia ricevendo una terapia anticoagulante
  8. Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 X ULN a meno che il paziente non stia ricevendo una terapia anticoagulante
• Il paziente ha volontariamente accettato di partecipare fornendo un consenso/assenso informato scritto per lo studio.
• - La paziente di sesso femminile in età fertile ha un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 7 giorni prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero. Il test di gravidanza su siero deve essere negativo affinché la paziente sia idonea.
• Le pazienti di sesso femminile arruolate nello studio, che non sono esenti da mestruazioni per > 2 anni, post isterectomia/ooforectomia o sterilizzate chirurgicamente, devono essere disposte a utilizzare 2 metodi di barriera adeguati o un metodo di barriera più un metodo contraccettivo ormonale per prevenire la gravidanza , o di astenersi dall'attività eterosessuale durante lo studio, a partire dalla prima dose del farmaco in studio alla visita 1 fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. I metodi contraccettivi approvati includono ad esempio: dispositivo intrauterino, diaframma con spermicida, cappuccio cervicale con spermicida, preservativi maschili o preservativi femminili con spermicida. Gli spermicidi da soli non sono un metodo contraccettivo accettabile. I pazienti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose del farmaco in studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

Criteri di esclusione:

• - Paziente che ha ricevuto chemioterapia, radioattività o terapia antitumorale biologica entro quattro settimane prima della prima dose del farmaco in studio o che non si è ripreso al grado CTCAE 1 o superiore dagli eventi avversi a causa di terapie antitumorali somministrate più di quattro settimane prima. I soggetti con neuropatia di grado ≤ 2 sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio.

Nota: se il paziente ha subito un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare la terapia.

Nota: la tossicità che non è tornata a ≤ Grado 1 è consentita se soddisfa i requisiti di inclusione per i parametri di laboratorio definiti nel Criterio di inclusione n. 9.

• - Il paziente sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o utilizza un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio.
• Si prevede che il paziente richieda qualsiasi altra forma di terapia antineoplastica sistemica o localizzata durante lo studio.
• Il paziente è in terapia steroidea sistemica cronica (> 10 mg/kg di prednisone o equivalente) entro due settimane prima della data pianificata per il trattamento randomizzato della prima dose o qualsiasi altra forma di farmaco immunosoppressore (è consentita la premedicazione con corticosteroidi per la nausea).
• - Il paziente ha una storia nota di neoplasia ematologica, tumore cerebrale primario o sarcoma o di un altro tumore solido primario, a meno che il paziente non sia stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa senza evidenza di tale malattia per cinque anni.

Nota: il requisito di tempo non si applica inoltre ai pazienti che sono stati sottoposti con successo a resezione definitiva di carcinoma a cellule basali o squamose della pelle, carcinoma superficiale della vescica, tumori in situ incluso cancro cervicale, carcinoma mammario, melanoma o altri tumori in situ.

• Il paziente presenta metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. I pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante risonanza magnetica per almeno quattro settimane prima della prima dose del farmaco in studio), non abbiano evidenza di metastasi cerebrali nuove o in espansione e non assumano steroidi sistemici (≤ 10 mg/giorno di prednisone o equivalente) per almeno due settimane prima dell'arruolamento.
• Il paziente ha avuto in precedenza una grave reazione di ipersensibilità al trattamento con un altro mAb o IFN-α2b.
• - Il paziente ha una malattia autoimmune attiva o una storia documentata di malattia o sindrome autoimmune che richiede steroidi sistemici o agenti immunosoppressori. Farebbero eccezione a questa regola i pazienti con vitiligine, diabete di tipo I, asma/atopia infantile risolta. I pazienti che richiedono l'uso intermittente di broncodilatatori o iniezioni locali di steroidi non sarebbero esclusi dallo studio. Anche i pazienti con ipotiroidismo stabile in terapia ormonale sostitutiva non saranno esclusi dallo studio.
• Il paziente ha evidenza di malattia polmonare interstiziale.
• Malattie gravi, come: malattie cardiovascolari (insufficienza cardiaca congestizia incontrollata, ipertensione, ischemia cardiaca, infarto del miocardio e grave aritmia cardiaca), disturbi della coagulazione, malattie autoimmuni, malattie polmonari ostruttive o restrittive gravi, infezioni sistemiche attive e disturbi infiammatori intestinali. Ciò include malattie correlate all'HIV o all'AIDS o HBV e HCV attivi.
• Il paziente era stato trattato in precedenza con qualsiasi altro agente anti-PD-1, o PD-L1 o PD-L2.
• Il paziente ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
• Il paziente ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2).
• Paziente positivo per epatite B (HBsAg reattivo) o epatite C (HCV RNA [qualitativo] rilevato).
• Il paziente ha ricevuto un vaccino vivo entro 4 settimane prima della prima dose di trattamento.
• Il paziente ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del paziente per l'intera durata dello studio o non è nell'interesse del paziente a partecipare , ad avviso del Sperimentatore curante.
• - Il paziente ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti della sperimentazione.
• Il paziente è, al momento della firma del consenso informato, un utente regolare (incluse droghe illecite o aveva una storia recente (nell'ultimo anno) di abuso di sostanze (incluso alcol).
• - Paziente incinta o in allattamento, o in attesa di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio.
• Il paziente ha una precedente storia di intolleranza alla terapia adiuvante con interferone-α