首次在人体研究中评估 GSK2798745 在健康受试者和稳定性心力衰竭患者中的​​安全性、耐受性、药代动力学和药效学

纳入标准：

对于健康的受试者队列（1-3）：

• 签署知情同意书时年龄在 18-75 岁之间的男性或女性。
• 由负责任且经验丰富的医生根据包括病史、体格检查、实验室检查和心脏评估（包括心电图和超声心动图）在内的评估确定为健康。 具有未在纳入或排除标准中具体列出的临床异常或实验室参数的受试者，超出被研究人群的参考范围，只有在研究者与 GSK 医疗监督员协商同意的情况下才能包括在内并记录该发现不太可能引入额外的风险因素，也不会干扰研究程序。
• 体重>=50千克（kg）且身体质量指数（BMI）在18-32千克/平方米（kg/m^2）（含）范围内。
• 如果女性受试者有资格被定义为绝经前女性，并根据此定义进行过输卵管结扎或子宫切除术，则女性受试者有资格参加，“有记录”是指研究者/指定人员对受试者病史的审查结果研究资格，通过对受试者的口头采访或从受试者的医疗记录中获得；或绝经后定义为自发性闭经 12 个月。 在有疑问的情况下，血液样本同时含有卵泡刺激素 (FSH) > 40 毫国际单位每毫升 (mIU/mL) 和雌二醇 <40 皮克/毫升 (pg/mL) [<147 皮摩尔/升 (pmol/L) ] 是确定性的。
• 具有生育潜力的女性伴侣的男性受试者必须同意使用协议中列出的避孕方法之一。 从研究药物的第一次给药到最后一次给药后 2 周必须遵循该标准。
• 能够提供书面知情同意书，包括遵守同意书上列出的要求和限制。
• 丙氨酸转氨酶 (ALT)、碱性磷酸酶和胆红素 <= 1.5x 正常上限 (ULN)（如果胆红素被分离且直接胆红素 <35%，则分离胆红素 >1.5xULN 是可接受的）。
• 基于在简短记录期间获得的一式三份 ECG 的平均 QTc 值：QTc <450 毫秒 (msec)；或患有束支传导阻滞的受试者 QTc <480 毫秒。

对于心力衰竭受试者（第 4 组和第 5 组）：

• 明确诊断为任何病因的轻度或中度心力衰竭，其症状定义为符合纽约心脏协会 (NYHA) II 级或 III 级的稳定心力衰竭治疗至少 1 个月，并且在过去三个月内未因 HF 住院.
• 在签署知情同意书时年满 18 岁或以上的男性或女性，包括年龄在内。
• ALT、碱性磷酸酶和胆红素 <=1.5xULN（如果胆红素被分馏且直接胆红素 <35%，则分离胆红素 >1.5xULN 是可接受的）。
• 基于在简短记录期间获得的一式三份 ECG 的平均 QTc 值：QTc <450 毫秒；或患有束支传导阻滞的受试者 QTc <480 毫秒。
• 如果女性受试者符合以下条件，则她有资格参加： 非生育潜力定义为绝经前女性，根据此定义进行了输卵管结扎或子宫切除术，“记录”是指研究者/指定人员对受试者病史的审查结果研究资格，通过对受试者的口头采访或从受试者的医疗记录中获得；或绝经后定义为自发性闭经 12 个月。 在有疑问的情况下，血样同时检测卵泡刺激素 (FSH) >40mIU/mL 和雌二醇 <40pg/mL (<147pmol/L) 可确诊。
• 具有生育潜力的女性伴侣的男性受试者必须同意使用协议中列出的避孕方法之一。 从研究药物的第一次给药到最后一次给药后 2 周必须遵循该标准。
• 体重>=50kg且BMI在18-40kg/m^2（含）范围内。
• 能够提供书面知情同意书，包括遵守同意书上列出的要求和限制。

排除标准：

• 当前或慢性肝病史，或已知的肝脏或胆道异常（吉尔伯特综合征或无症状胆结石除外）。
• 过去 6 个月内有急性冠状动脉综合征（包括不稳定型心绞痛）、冠状动脉血管成形术或支架置入术的病史。
• 研究后 6 个月内经常饮酒的历史定义为男性平均每周摄入量 > 21 个单位或女性 > 14 个单位。 一个单位相当于 8 克 (g) 酒精：半品脱（约 240 毫升）啤酒、1 杯（125 毫升）葡萄酒或 1 杯（25 毫升）烈酒。
• 对任何研究药物或其成分敏感的历史或药物或其他过敏的历史，研究者和/或 GSK 医疗监督员认为，禁忌他们的参与。
• 最近 5 年内有癫痫症和/或中风病史。
• 活动性溃疡病或胃肠道 (GI) 出血。
• 当前吸烟者（仅限队列 1-4）。
• 筛选前 3 个月内乙型肝炎表面抗原阳性或丙型肝炎抗体阳性。
• 研究前药物/酒精筛查呈阳性。
• 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 抗体检测呈阳性。
• 筛查性心肌肌钙蛋白 (cTn) 水平 >ULN。
• 严重主动脉瓣狭窄的基线存在。
• 受试者参加了临床试验并在当前研究的第一个给药日之前的以下时间段内接受了研究产品：30 天，5 个半衰期或研究产品生物学效应持续时间的两倍（以较长者为准）。
• 在第一个给药日之前的 12 个月内接触过四种以上的新化学物质。
• 左心室射血分数 <50% -（仅限健康受试者）。
• 根据调查员/指定人员的判断，受试者具有显着的自杀风险。 严重自杀风险的证据可能包括任何自杀行为史和/或任何问卷中的任何自杀意念证据，例如过去 5 年中哥伦比亚自杀严重程度评定量表 (C-SSRS) 的第 4 类或第 5 类。

对于心力衰竭受试者（队列 4）：

• 需要当前药物治疗或其他治疗的已知原发性肺病史。
• 足够严重的端坐呼吸以排除在筛选时确定的仰卧扫描。
• 不受控制的高血压（静息收缩压 [BP] > 160 毫米汞柱 [mmHg] 或静息舒张压 > 100 mmHg）。
• 呼吸室内空气时休息缺氧（外周毛细血管氧饱和度 [SpO2] <88%）。
• 估计肌酐清除率 (Cockcroft-Gault) <40 毫升/分钟。
• 禁忌磁共振成像 (MRI) 造影剂。
• MRI 扫描的禁忌症（根据当地 MRI 安全问卷评估），包括但不限于：颅内动脉瘤夹（Sugita® 除外；Mizuho Ikakogyo Co.Ltd. 拥有的商标。 东京）或其他金属物体； b. 未去除的眼眶内金属碎片； C。 起搏器或其他植入式心律管理/监测设备和非 MR 条件心脏瓣膜； d. 内耳植入物；和e。幽闭恐惧症的历史。

对于心力衰竭受试者（队列 5）：

• 不受控制的高血压（静息收缩压 >160 毫米汞柱或报告舒张压 >100 毫米汞柱）。
• 呼吸室内空气时休息缺氧 (SpO2 <88%)。