健康な被験者と安定した心不全患者におけるGSK2798745の安全性、忍容性、薬物動態、および薬力学を評価するための初めてのヒト研究

包含基準:

健常者コホート (1-3) の場合:

• -インフォームドコンセントに署名した時点で、18〜75歳の男性または女性。
• 病歴、身体検査、臨床検査、心電図や心エコー図などの心臓評価などの評価に基づいて、責任ある経験豊富な医師によって健康と判断されます。 臨床的異常または臨床検査パラメータを有する被験者は、包含または除外基準に具体的に記載されておらず、研究対象の母集団の参照範囲外であり、治験責任医師がGSKメディカルモニターと相談して同意した場合にのみ含めることができますそして、発見が追加の危険因子を導入する可能性は低く、研究手順を妨げないことを文書化します.
• 体重 >=50 キログラム (kg) で、ボディマス指数 (BMI) が 18 ～ 32 キログラム/平方メートル (kg/m^2) の範囲内 (包括的)。
• 女性被験者は、卵管結紮または子宮摘出術が記録された閉経前の女性として定義される非出産の可能性がある場合に参加する資格があります。対象者との口頭でのインタビューまたは対象者の医療記録から得られた研究の適格性。または閉経後 12 か月の自然無月経として定義されます。 疑わしいケースでは、同時卵胞刺激ホルモン (FSH) > 40 ミリ国際単位/ミリリットル (mIU/mL) およびエストラジオール < 40 ピコグラム/ミリリットル (pg/mL) [<147 ピコモル/リットル (pmol/L) ]は確認です。
• 出産の可能性のある女性パートナーを持つ男性被験者は、プロトコルに記載されている避妊方法のいずれかを使用することに同意する必要があります。 この基準は、治験薬の最初の投与時から最後の投与後 2 週間まで従わなければなりません。
• -同意書に記載されている要件と制限の遵守を含む、書面によるインフォームドコンセントを提供できる。
• アラニントランスアミナーゼ (ALT)、アルカリホスファターゼおよびビリルビン <= 1.5x 正常上限 (ULN) (ビリルビンが分画され、直接ビリルビンが <35% の場合、分離ビリルビン >1.5xULN が許容されます)。
• 短い記録期間で得られた 3 通の ECG の平均 QTc 値に基づく: QTc < 450 ミリ秒 (ミリ秒)。またはバンドルブランチブロックのある被験者のQTc <480ミリ秒。

心不全被験者 (コホート 4 および 5) の場合:

• -ニューヨーク心臓協会（NYHA）クラスIIまたはIIIに対応するものとして定義された症状を伴う病因の軽度または中等度の心不全の確立された診断 少なくとも1か月間の安定した心不全治療であり、過去3か月間HFで入院していません.
• -インフォームドコンセントに署名した時点で18歳以上の男性または女性。
• ALT、アルカリホスファターゼおよびビリルビン <=1.5xULN (ビリルビンが分画され、直接ビリルビンが <35% の場合、分離ビリルビン > 1.5xULN が許容されます)。
• 短い記録期間にわたって得られた 3 通の ECG の平均 QTc 値に基づく: QTc <450 ミリ秒。またはバンドルブランチブロックのある被験者のQTc <480ミリ秒。
• -女性の被験者は、次の場合に参加する資格があります： この定義について卵管結紮または子宮摘出術が記録された閉経前の女性として定義される非出産の可能性、「記録された」とは、治験責任医師/被指名者による被験者の病歴のレビューの結果を指す対象者との口頭でのインタビューまたは対象者の医療記録から得られた研究の適格性。または閉経後 12 か月の自然無月経として定義されます。 疑わしいケースでは、同時に卵胞刺激ホルモン (FSH) >40mIU/mL およびエストラジオール <40pg/mL (<147pmol/L) を含む血液サンプルが確認されます。
• 出産の可能性のある女性パートナーを持つ男性被験者は、プロトコルに記載されている避妊方法のいずれかを使用することに同意する必要があります。 この基準は、治験薬の最初の投与時から最後の投与後2週間まで従わなければなりません。
• 体重 >=50kg、BMI が 18 ～ 40kg/m^2 の範囲内 (包括的)。
• -同意書に記載されている要件と制限の遵守を含む、書面によるインフォームドコンセントを提供できる。

除外基準:

• -肝疾患の現在または慢性の病歴、または既知の肝または胆道の異常（ギルバート症候群または無症候性胆石を除く）。
• -過去6か月以内の急性冠症候群（不安定狭心症を含む）、冠動脈形成術、またはステント留置術の病歴。
• -研究の6か月以内の定期的なアルコール消費の履歴は、男性の場合は週平均21単位以上、女性の場合は14単位以上と定義されています。 1 単位は、8 グラム (g) のアルコールに相当します。ビール 1/2 パイント (約 240 mL)、ワイン 1 杯 (125 mL)、スピリッツ 1 杯 (25 mL) に相当します。
• -治験薬またはその成分のいずれかに対する過敏症の病歴、または治験責任医師および/またはGSKメディカルモニターの意見で、彼らの参加を禁忌とする薬物またはその他のアレルギーの病歴。
• -過去5年以内の発作性障害およびまたは脳卒中の病歴。
• -活動性潰瘍疾患または胃腸（GI）出血。
• 現在の喫煙者 (コホート 1-4 のみ)。
• -研究前の陽性のB型肝炎表面抗原または陽性のC型肝炎抗体は、スクリーニングの3か月以内に結果を出します。
• 陽性の事前研究薬物/アルコールスクリーニング。
• ヒト免疫不全ウイルス（HIV）抗体の陽性検査。
• -心筋トロポニン（cTn）レベルのスクリーニング>ULN。
• -重度の大動脈狭窄のベースラインの存在。
• -被験者は臨床試験に参加し、現在の研究の最初の投与日の前の次の期間内に治験薬を受け取りました：30日、5半減期または治験薬の生物学的効果の持続期間の2倍（どちらか長い方）。
• 最初の投与日の前の 12 か月以内に 4 つを超える新しい化学物質への暴露。
• 左心室駆出率 <50% - (健康な被験者のみ)。
• 調査官/被指名者の判断で、重大な自殺リスクをもたらす被験者。 深刻な自殺リスクの証拠には、過去 5 年間のコロンビア自殺重症度評価尺度 (C-SSRS) のタイプ 4 または 5 など、任意のアンケートでの自殺行動の履歴および/または自殺念慮の証拠が含まれる場合があります。

心不全被験者 (コホート 4) の場合:

• -現在の投薬または他の治療を必要とする既知の原発性肺疾患の病歴。
• -スクリーニングで決定された仰臥位スキャンを排除するのに十分な重症度のオルソプノエ。
• -制御されていない高血圧（安静時収縮期血圧[BP]> 160ミリメートル水銀[mmHg]または安静時拡張期血圧> 100mmHg）。
• 部屋の空気を呼吸しながら低酸素状態で安静にする (末梢毛細血管酸素飽和度 [SpO2] <88%)。
• 推定クレアチニンクリアランス (Cockcroft-Gault) <40 mL/分。
• -磁気共鳴画像法（MRI）造影剤の禁忌。
• MRIスキャンの禁忌（ローカルのMRI安全質問票で評価）。これには以下が含まれますが、これらに限定されません。頭蓋内動脈瘤クリップ（杉田^®を除く。みずほ医化工業株式会社の商標です。 東京）またはその他の金属物; b. 除去されていない眼窩内金属片。 c. ペースメーカーまたはその他の埋め込み型心調律管理/監視装置および非 MR 条件付き心臓弁; d. 内耳インプラント;そしてe。閉所恐怖症の歴史。

心不全被験者（コホート5）の場合：

• コントロールされていない高血圧 (安静時の SBP > 160 mmHg または DBP > 100 mmHg の報告)。
• 部屋の空気を吸いながら低酸素状態で安静にする (SpO2 <88%)。