Pela primeira vez em estudo humano para avaliar a segurança, tolerabilidade, farmacocinética e farmacodinâmica do GSK2798745 em indivíduos saudáveis ​​e pacientes com insuficiência cardíaca estável

Critério de inclusão:

Para Coortes de Indivíduos Saudáveis ​​(1-3):

• Homem ou mulher de 18 a 75 anos de idade, inclusive, no momento da assinatura do consentimento informado.
• Saudável conforme determinado por um médico responsável e experiente, com base em uma avaliação incluindo histórico médico, exame físico, exames laboratoriais e avaliação cardíaca, incluindo ECG e ecocardiograma. Um indivíduo com uma anormalidade clínica ou parâmetro(s) laboratorial(is) que esteja/não esteja especificamente listado nos critérios de inclusão ou exclusão, fora do intervalo de referência para a população em estudo, pode ser incluído somente se o Investigador em consulta com o GSK Medical Monitor concordar e documentar que é improvável que o achado introduza fatores de risco adicionais e não interfira nos procedimentos do estudo.
• Peso corporal >=50 quilogramas (kg) e Índice de Massa Corporal (IMC) dentro da faixa de 18-32 quilogramas/metro quadrado (kg/m^2) (inclusive).
• Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se ela não tiver potencial para engravidar definido como mulheres na pré-menopausa com laqueadura tubária documentada ou histerectomia para esta definição, "documentado" refere-se ao resultado da revisão do histórico médico da participante pelo investigador/representante para elegibilidade do estudo, conforme obtido por meio de entrevista verbal com o sujeito ou do prontuário do sujeito; ou pós-menopausa definida como 12 meses de amenorréia espontânea. Em casos questionáveis, uma amostra de sangue com hormônio folículo estimulante (FSH) simultâneo > 40 mili-Unidades internacionais por mililitro (mIU/mL) e estradiol <40 picograma/mililitro (pg/mL) [<147 picomoles/litro (pmol/L) ] é confirmatório.
• Indivíduos do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar devem concordar em usar um dos métodos contraceptivos listados no protocolo. Este critério deve ser seguido desde o momento da primeira dose da medicação do estudo até 2 semanas após a última dose.
• Capaz de dar consentimento informado por escrito, o que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento.
• Alanina transaminase (ALT), fosfatase alcalina e bilirrubina <= 1,5x Limite superior do normal (LSN) (bilirrubina isolada >1,5xLSN é aceitável se a bilirrubina for fracionada e a bilirrubina direta <35%).
• Com base nos valores médios de QTc de ECGs triplicados obtidos durante um breve período de registro: QTc <450 milissegundos (ms); ou QTc <480 ms em indivíduos com bloqueio de ramo.

Para Indivíduos com Insuficiência Cardíaca (Coortes 4 e 5):

• Diagnóstico estabelecido de insuficiência cardíaca leve ou moderada de qualquer etiologia com sintomas definidos como correspondentes à Classe II ou III da New York Heart Association (NYHA) em terapia estável para insuficiência cardíaca por pelo menos 1 mês e não foi hospitalizado por IC nos últimos três meses .
• Homem ou mulher com 18 anos ou mais, idade inclusive, no momento da assinatura do consentimento informado.
• ALT, fosfatase alcalina e bilirrubina <=1,5xLSN (bilirrubina isolada >1,5xLSN é aceitável se a bilirrubina for fracionada e a bilirrubina direta <35%).
• Com base nos valores médios de QTc de ECGs triplicados obtidos durante um breve período de registro: QTc <450 mseg; ou QTc <480msec em indivíduos com bloqueio de ramo.
• A participante do sexo feminino é elegível para participar se ela for: Sem potencial para engravidar definido como mulheres na pré-menopausa com laqueadura tubária documentada ou histerectomia para esta definição, "documentado" refere-se ao resultado da revisão do histórico médico da participante pelo investigador/pessoa designada para elegibilidade do estudo, conforme obtido por meio de entrevista verbal com o sujeito ou do prontuário do sujeito; ou pós-menopausa definida como 12 meses de amenorréia espontânea. Em casos questionáveis, uma amostra de sangue com hormônio folículo estimulante (FSH) simultâneo >40mIU/mL e estradiol <40pg/mL (<147pmol/L) é confirmatória.
• Indivíduos do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar devem concordar em usar um dos métodos contraceptivos listados no protocolo. Este critério deve ser seguido desde o momento da primeira dose da medicação do estudo até 2 semanas após a última dose.
• Peso corporal >=50kg e IMC na faixa de 18-40kg/m^2 (inclusive).
• Capaz de dar consentimento informado por escrito, o que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento.

Critério de exclusão:

• História atual ou crônica de doença hepática ou anormalidades hepáticas ou biliares conhecidas (com exceção da síndrome de Gilbert ou cálculos biliares assintomáticos).
• História de síndromes coronarianas agudas (incluindo angina instável), angioplastia coronariana ou colocação de stent nos últimos 6 meses.
• Histórico de consumo regular de álcool dentro de 6 meses após o estudo definido como uma ingestão semanal média de > 21 unidades para homens ou > 14 unidades para mulheres. Uma unidade equivale a 8 gramas (g) de álcool: meio litro (aproximadamente 240mL) de cerveja, 1 copo (125mL) de vinho ou 1 medida (25mL) de aguardente.
• Histórico de sensibilidade a qualquer um dos medicamentos do estudo, ou componentes dos mesmos, ou histórico de medicamentos ou outras alergias que, na opinião do Investigador e/ou do Monitor Médico da GSK, contra-indicam sua participação.
• Histórico de transtorno convulsivo e/ou acidente vascular cerebral nos últimos 5 anos.
• Doença ulcerosa ativa ou sangramento gastrointestinal (GI).
• Fumantes atuais (somente Coortes 1-4).
• Um antígeno de superfície de Hepatite B positivo pré-estudo ou resultado de anticorpo de Hepatite C positivo dentro de 3 meses após a triagem.
• Uma triagem positiva de drogas/álcool pré-estudo.
• Um teste positivo para anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (HIV).
• Um nível de triagem de Troponina cardíaca (cTn) > LSN.
• Presença basal de estenose aórtica grave.
• O sujeito participou de um ensaio clínico e recebeu um produto experimental dentro do seguinte período de tempo antes do primeiro dia de dosagem no estudo atual: 30 dias, 5 meias-vidas ou duas vezes a duração do efeito biológico do produto experimental ( o que for mais longo).
• Exposição a mais de quatro novas entidades químicas nos 12 meses anteriores ao primeiro dia de dosagem.
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo <50 por cento - (Apenas indivíduos saudáveis).
• Sujeito que, na opinião do Investigador/pessoa designada, representa um risco significativo de suicídio. A evidência de risco grave de suicídio pode incluir qualquer história de comportamento suicida e/ou qualquer evidência de ideação suicida em qualquer questionário, por exemplo, Tipo 4 ou 5 na Escala de Classificação de Gravidade do Suicídio de Columbia (C-SSRS) nos últimos 5 anos.

Para Indivíduos com Insuficiência Cardíaca (Coorte 4):

• História de doença pulmonar primária conhecida que requer medicação atual ou outra terapia.
• Ortopnéia de gravidade suficiente para impedir a varredura supina, conforme determinado na triagem.
• Hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica [PA] em repouso > 160 milímetros de mercúrio [mmHg] ou PA diastólica em repouso > 100 mmHg).
• Hipóxia em repouso enquanto respira ar ambiente (saturação capilar periférica de oxigênio [SpO2] <88 por cento).
• Depuração de creatinina estimada (Cockcroft-Gault) <40 mL/minuto.
• Contra-indicação para agentes de contraste de ressonância magnética (MRI).
• Contra-indicação para ressonância magnética (conforme avaliado pelo questionário de segurança de ressonância magnética local), que inclui, mas não se limita a: a. Clipes de aneurisma intracraniano (exceto Sugita^®; marca registrada de Mizuho Ikakogyo Co.Ltd. Tóquio) ou outros objetos metálicos; b. Fragmentos metálicos intra-orbitais que não foram removidos; c. Marcapassos ou outros dispositivos implantados de gerenciamento/monitoramento do ritmo cardíaco e válvulas cardíacas condicionais não RM; d. Implantes de ouvido interno; e e. História de claustrofobia.

Para Indivíduos com Insuficiência Cardíaca (Coorte 5):

• Hipertensão não controlada (PAS em repouso >160 mmHg ou relato de PAD >100 mmHg).
• Hipóxia em repouso enquanto respira ar ambiente (SpO2 <88 por cento).