Poprvé ve studii na lidech k vyhodnocení bezpečnosti, snášenlivosti, farmakokinetiky a farmakodynamiky GSK2798745 u zdravých subjektů a pacientů se stabilním srdečním selháním

Kritéria pro zařazení:

Pro kohorty zdravých subjektů (1–3):

• Muž nebo žena ve věku 18-75 let včetně, v době podpisu informovaného souhlasu.
• Zdravý, jak určí odpovědný a zkušený lékař na základě hodnocení zahrnujícího anamnézu, fyzikální vyšetření, laboratorní testy a vyšetření srdce včetně EKG a echokardiogramu. Subjekt s klinickou abnormalitou nebo laboratorními parametry, které nejsou konkrétně uvedeny v kritériích pro zařazení nebo vyloučení, mimo referenční rozmezí pro studovanou populaci, mohou být zařazeny pouze v případě, že zkoušející po konzultaci s GSK Medical Monitor souhlasí. a doložit, že je nepravděpodobné, že by nález zavedl další rizikové faktory a že nebude narušovat postupy studie.
• Tělesná hmotnost >=50 kilogramů (kg) a index tělesné hmotnosti (BMI) v rozmezí 18-32 kilogramů/metr čtvereční (kg/m^2) (včetně).
• Žena je způsobilá k účasti, pokud je potenciálně neplodná definovaná jako premenopauzální ženy s dokumentovanou tubární ligaturou nebo hysterektomií pro tuto definici, „zdokumentováno“ se vztahuje na výsledek hodnocení zdravotní anamnézy subjektu zkoušejícím/určenou osobou. pro způsobilost ke studiu, která byla získána ústním pohovorem se subjektem nebo ze zdravotní dokumentace subjektu; nebo postmenopauzální definované jako 12 měsíců spontánní amenorey. V pochybných případech vzorek krve se simultánním folikuly stimulujícím hormonem (FSH) > 40 mili-mezinárodních jednotek na mililitr (mIU/ml) a estradiol <40 pikomolů/mililitr (pg/ml) [<147 pikomolů/litr (pmol/l) ] je potvrzující.
• Muži s partnerkami ve fertilním věku musí souhlasit s použitím jedné z metod antikoncepce uvedených v protokolu. Toto kritérium musí být dodrženo od doby první dávky studovaného léku do 2 týdnů po poslední dávce.
• Schopnost dát písemný informovaný souhlas, který zahrnuje splnění požadavků a omezení uvedených ve formuláři souhlasu.
• Alanintransamináza (ALT), alkalická fosfatáza a bilirubin <= 1,5x Horní hranice normy (ULN) (izolovaný bilirubin >1,5xULN je přijatelný, pokud je bilirubin frakcionován a přímý bilirubin <35 %).
• Na základě průměrných hodnot QTc trojitých EKG získaných během krátké doby záznamu: QTc <450 milisekund (ms); nebo QTc < 480 ms u subjektů s blokem bundle Branch Block.

Pro subjekty se srdečním selháním (skupiny 4 a 5):

• Stanovená diagnóza mírného nebo středně těžkého srdečního selhání jakékoli etiologie se symptomy definovanými jako odpovídající New York Heart Association (NYHA) třídy II nebo III při stabilní léčbě srdečního selhání po dobu nejméně 1 měsíce a nebyl hospitalizován pro srdeční selhání po dobu posledních tří měsíců .
• Muž nebo žena starší 18 let, včetně věku, v době podpisu informovaného souhlasu.
• ALT, alkalická fosfatáza a bilirubin <=1,5xULN (izolovaný bilirubin >1,5xULN je přijatelný, pokud je bilirubin frakcionován a přímý bilirubin <35%).
• Na základě průměrných hodnot QTc trojitých EKG získaných během krátké doby záznamu: QTc <450 msec; nebo QTc < 480 ms u subjektů s blokem bundle Branch Block.
• Žena je způsobilá k účasti, pokud má: Neplodný potenciál definovaný jako premenopauzální ženy s dokumentovanou tubární ligaturou nebo hysterektomií pro tuto definici, „zdokumentovaný“ odkazuje na výsledek hodnocení zdravotní anamnézy subjektu zkoušejícím/určenou osobou pro způsobilost ke studiu, která byla získána ústním pohovorem se subjektem nebo ze zdravotní dokumentace subjektu; nebo postmenopauzální definované jako 12 měsíců spontánní amenorey. Ve sporných případech je potvrzující vzorek krve se simultánním folikuly stimulujícím hormonem (FSH) > 40 mIU/ml a estradiolem < 40 pg/ml (< 147 pmol/L).
• Muži s partnerkami ve fertilním věku musí souhlasit s použitím jedné z metod antikoncepce uvedených v protokolu. Toto kritérium musí být dodržováno od okamžiku první dávky studovaného léku do 2 týdnů po poslední dávce.
• Tělesná hmotnost >=50 kg a BMI v rozmezí 18-40 kg/m^2 (včetně).
• Schopnost dát písemný informovaný souhlas, který zahrnuje splnění požadavků a omezení uvedených ve formuláři souhlasu.

Kritéria vyloučení:

• Současná nebo chronická anamnéza onemocnění jater nebo známé abnormality jater nebo žlučových cest (s výjimkou Gilbertova syndromu nebo asymptomatických žlučových kamenů).
• Akutní koronární syndromy (včetně nestabilní anginy pectoris), koronární angioplastika nebo stentování v anamnéze během posledních 6 měsíců.
• Anamnéza pravidelné konzumace alkoholu během 6 měsíců od studie byla definována jako průměrný týdenní příjem > 21 jednotek pro muže nebo > 14 jednotek pro ženy. Jedna jednotka odpovídá 8 gramům (g) alkoholu: půl půllitry (přibližně 240 ml) piva, 1 sklenici (125 ml) vína nebo 1 (25 ml) odměrce lihovin.
• Anamnéza citlivosti na kteroukoli studovanou medikaci nebo její složky nebo anamnéza lékové nebo jiné alergie, která podle názoru zkoušejícího a/nebo GSK Medical Monitor kontraindikuje jejich účast.
• Anamnéza záchvatové poruchy nebo cévní mozkové příhody během posledních 5 let.
• Aktivní vředová choroba nebo gastrointestinální (GI) krvácení.
• Současní kuřáci (pouze kohorty 1–4).
• Pozitivní výsledek povrchového antigenu hepatitidy B nebo pozitivní protilátky proti hepatitidě C před zahájením studie do 3 měsíců od screeningu.
• Pozitivní screening drog/alkoholu před studií.
• Pozitivní test na protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV).
• Screeningová hladina srdečního troponinu (cTn) >ULN.
• Základní přítomnost těžké aortální stenózy.
• Subjekt se zúčastnil klinického hodnocení a obdržel hodnocený produkt v následujícím časovém období před prvním dnem dávkování v aktuální studii: 30 dní, 5 poločasů nebo dvojnásobek trvání biologického účinku hodnoceného přípravku ( podle toho, co je delší).
• Expozice více než čtyřem novým chemickým entitám během 12 měsíců před prvním dnem dávkování.
• Ejekční frakce levé komory <50 procent - (pouze zdravé subjekty).
• Subjekt, který podle úsudku vyšetřovatele/určené osoby představuje významné riziko sebevraždy. Důkazy o vážném riziku sebevraždy mohou zahrnovat jakoukoli historii sebevražedného chování a/nebo jakýkoli důkaz sebevražedných myšlenek v jakýchkoliv dotaznících, např. typu 4 nebo 5 na Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) za posledních 5 let.

Pro subjekty se srdečním selháním (Kohorta 4):

• Historie známého primárního plicního onemocnění vyžadujícího současnou medikaci nebo jinou terapii.
• Ortopnoe dostatečně závažné k vyloučení skenování vleže, jak bylo zjištěno při screeningu.
• Nekontrolovaná hypertenze (klidový systolický krevní tlak [TK] > 160 milimetrů rtuti [mmHg] nebo klidový diastolický TK > 100 mmHg).
• Klidová hypoxie při dýchání vzduchu v místnosti (periferní kapilární saturace kyslíkem [SpO2] < 88 procent).
• Odhadovaná clearance kreatininu (Cockcroft-Gault) <40 ml/min.
• Kontraindikace kontrastních látek pro magnetickou rezonanci (MRI).
• Kontraindikace pro skenování MRI (podle hodnocení místního bezpečnostního dotazníku MRI), která zahrnuje, ale není omezena na: a. Klipy intrakraniálního aneuryzmatu (kromě Sugita^®; ochranná známka vlastněná Mizuho Ikakogyo Co.Ltd. Tokio) nebo jiné kovové předměty; b. Intraorbitální kovové fragmenty, které nebyly odstraněny; C. Kardiostimulátory nebo jiná implantovaná zařízení pro řízení/monitorování srdečního rytmu a podmíněné srdeční chlopně bez MR; d. Implantáty vnitřního ucha; a e. Historie klaustrofobie.

Pro subjekty se srdečním selháním (Kohorta 5):

• Nekontrolovaná hypertenze (klidový STK >160 mmHg nebo hlásící DBP >100 mmHg).
• Klidová hypoxie při dýchání vzduchu v místnosti (SpO2 < 88 procent).