Un primer estudio en humanos para evaluar la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética y la farmacodinámica de GSK2798745 en sujetos sanos y pacientes con insuficiencia cardíaca estable

Criterios de inclusión:

Para cohortes de sujetos sanos (1-3):

• Hombre o mujer de 18 a 75 años inclusive, al momento de firmar el consentimiento informado.
• Saludable según lo determinado por un médico responsable y experimentado, basado en una evaluación que incluye historial médico, examen físico, pruebas de laboratorio y evaluación cardíaca que incluye ECG y ecocardiograma. Un sujeto con una anormalidad clínica o parámetro(s) de laboratorio que no esté(n) enumerado(s) específicamente en los criterios de inclusión o exclusión, fuera del rango de referencia para la población que se está estudiando puede ser incluido solo si el investigador, en consulta con el monitor médico de GSK, está de acuerdo. y documentar que es poco probable que el hallazgo introduzca factores de riesgo adicionales y que no interfiera con los procedimientos del estudio.
• Peso corporal >=50 kilogramos (kg) e índice de masa corporal (IMC) dentro del rango de 18 a 32 kilogramos/metro cuadrado (kg/m^2) (incluido).
• Un sujeto femenino es elegible para participar si no tiene potencial fértil definido como mujeres premenopáusicas con una ligadura de trompas o histerectomía documentada para esta definición, "documentado" se refiere al resultado de la revisión del historial médico del sujeto por parte del investigador/designado. para la elegibilidad del estudio, obtenida a través de una entrevista verbal con el sujeto o de los registros médicos del sujeto; o posmenopáusica definida como 12 meses de amenorrea espontánea. En casos dudosos, una muestra de sangre con hormona estimulante del folículo (FSH) simultánea > 40 miliunidades internacionales por mililitro (mUI/mL) y estradiol <40 picogramos/mililitro (pg/mL) [<147 picomoles/litro (pmol/L) ] es confirmatorio.
• Los sujetos masculinos con parejas femeninas en edad fértil deben aceptar usar uno de los métodos anticonceptivos enumerados en el protocolo. Este criterio debe seguirse desde el momento de la primera dosis del medicamento del estudio hasta 2 semanas después de la última dosis.
• Capaz de dar consentimiento informado por escrito, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento.
• Alanina transaminasa (ALT), fosfatasa alcalina y bilirrubina <= 1,5x Límite superior de la normalidad (LSN) (la bilirrubina aislada >1,5xLSN es aceptable si la bilirrubina está fraccionada y la bilirrubina directa <35%).
• Basado en valores de QTc promediados de ECG por triplicado obtenidos durante un breve período de registro: QTc <450 milisegundos (mseg); o QTc <480 mseg en sujetos con Bloqueo de Rama del Haz.

Para sujetos con insuficiencia cardíaca (cohortes 4 y 5):

• Diagnóstico establecido de insuficiencia cardíaca leve o moderada de cualquier etiología con síntomas definidos como correspondientes a la clase II o III de la New York Heart Association (NYHA) en terapia estable para insuficiencia cardíaca durante al menos 1 mes y no fue hospitalizado por IC durante los últimos tres meses .
• Hombre o mujer mayor de 18 años, edad inclusive, al momento de firmar el consentimiento informado.
• ALT, fosfatasa alcalina y bilirrubina <=1,5xLSN (la bilirrubina aislada >1,5xLSN es aceptable si la bilirrubina es fraccionada y la bilirrubina directa <35%).
• Basado en valores de QTc promediados de ECG por triplicado obtenidos durante un breve período de registro: QTc <450 mseg; o QTc <480mseg en sujetos con Bloqueo de Rama del Haz.
• El sujeto femenino es elegible para participar si es de: Potencia no fértil definida como mujeres premenopáusicas con ligadura de trompas o histerectomía documentada para esta definición, "documentado" se refiere al resultado de la revisión del historial médico del sujeto por parte del investigador/designado para la elegibilidad del estudio, obtenida a través de una entrevista verbal con el sujeto o de los registros médicos del sujeto; o posmenopáusica definida como 12 meses de amenorrea espontánea. En casos dudosos, una muestra de sangre con hormona estimulante del folículo (FSH) >40 mIU/mL y estradiol <40 pg/mL (<147 pmol/L) simultáneamente es confirmatoria.
• Los sujetos masculinos con parejas femeninas en edad fértil deben aceptar usar uno de los métodos anticonceptivos enumerados en el protocolo. Este criterio debe seguirse desde el momento de la primera dosis del medicamento del estudio hasta 2 semanas después de la última dosis.
• Peso corporal >=50 kg e IMC dentro del rango de 18-40 kg/m^2 (incluido).
• Capaz de dar consentimiento informado por escrito, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento.

Criterio de exclusión:

• Antecedentes actuales o crónicos de enfermedad hepática, o anomalías hepáticas o biliares conocidas (con la excepción del síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos).
• Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluida la angina inestable), angioplastia coronaria o colocación de stent en los últimos 6 meses.
• Historial de consumo regular de alcohol dentro de los 6 meses del estudio definido como una ingesta semanal promedio de >21 unidades para hombres o >14 unidades para mujeres. Una unidad equivale a 8 gramos (g) de alcohol: media pinta (aproximadamente 240 ml) de cerveza, 1 vaso (125 ml) de vino o 1 medida (25 ml) de licor.
• Antecedentes de sensibilidad a cualquiera de los medicamentos del estudio, o componentes de los mismos o antecedentes de alergia a medicamentos u otra alergia que, en opinión del Investigador y/o del Monitor Médico de GSK, contraindique su participación.
• Antecedentes de trastorno convulsivo o accidente cerebrovascular en los últimos 5 años.
• Enfermedad ulcerosa activa o sangrado gastrointestinal (GI).
• Fumadores actuales (Cohortes 1-4 solamente).
• Un resultado positivo de antígeno de superficie de hepatitis B previo al estudio o un resultado positivo de anticuerpos de hepatitis C dentro de los 3 meses posteriores a la selección.
• Una prueba de alcohol/drogas previa al estudio positiva.
• Una prueba positiva para el anticuerpo del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• Un nivel de troponina cardíaca (cTn) de detección >LSN.
• Presencia basal de estenosis aórtica severa.
• El sujeto ha participado en un ensayo clínico y ha recibido un producto en investigación dentro del siguiente período de tiempo antes del primer día de dosificación en el estudio actual: 30 días, 5 vidas medias o el doble de la duración del efecto biológico del producto en investigación ( el que sea más largo).
• Exposición a más de cuatro nuevas entidades químicas dentro de los 12 meses anteriores al primer día de dosificación.
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo <50 por ciento - (Solo sujetos sanos).
• Sujeto que, a juicio del Investigador/persona designada, presenta un riesgo significativo de suicidio. La evidencia de riesgo de suicidio grave puede incluir cualquier historial de comportamiento suicida y/o cualquier evidencia de ideación suicida en cualquier cuestionario, por ejemplo, Tipo 4 o 5 en la Escala de calificación de gravedad del suicidio de Columbia (C-SSRS) en los últimos 5 años.

Para sujetos con insuficiencia cardíaca (cohorte 4):

• Antecedentes de enfermedad pulmonar primaria conocida que requiere medicación actual u otra terapia.
• Ortopnea de gravedad suficiente para impedir la exploración en decúbito supino según lo determinado en la selección.
• Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica [PA] en reposo > 160 milímetros de mercurio [mmHg] o PA diastólica en reposo > 100 mmHg).
• Hipoxia en reposo mientras respira aire ambiente (saturación de oxígeno capilar periférico [SpO2] <88 por ciento).
• Aclaramiento de creatinina estimado (Cockcroft-Gault) <40 ml/minuto.
• Contraindicación de los agentes de contraste para resonancia magnética nuclear (RMN).
• Contraindicación para la resonancia magnética (según lo evaluado por el cuestionario de seguridad local de resonancia magnética), que incluye pero no se limita a: a. Clips para aneurismas intracraneales (excepto Sugita^®; marca registrada propiedad de Mizuho Ikakogyo Co.Ltd. Tokio) u otros objetos metálicos; b. Fragmentos de metal intraorbital que no han sido removidos; C. Marcapasos u otros dispositivos de control/monitoreo del ritmo cardíaco implantados y válvulas cardíacas condicionales que no sean de RM; d. implantes de oído interno; y mi. Historia de la claustrofobia.

Para sujetos con insuficiencia cardíaca (cohorte 5):

• Hipertensión no controlada (PAS en reposo >160 mmHg o PAD informada >100 mmHg).
• Hipoxia en reposo mientras respira aire ambiente (SpO2 <88 por ciento).