Ensimmäinen kerta ihmistutkimuksessa, jossa arvioitiin GSK2798745:n turvallisuutta, siedettävyyttä, farmakokinetiikkaa ja farmakodynamiikkaa terveillä henkilöillä ja stabiileilla sydämen vajaatoimintapotilailla

Sisällyttämiskriteerit:

Terveille aiheryhmille (1–3):

• Mies tai nainen 18-75-vuotiaat mukaan lukien tietoisen suostumuksen allekirjoitushetkellä.
• Terve vastuullisen ja kokeneen lääkärin määrittämänä arvioinnin perusteella, joka sisältää sairaushistorian, fyysisen tutkimuksen, laboratoriotutkimukset ja sydämen arvioinnin, mukaan lukien EKG:n ja sydämen kaikukuvauksen. Koehenkilö, jolla on kliininen poikkeavuus tai laboratorioparametrit, joita ei ole erikseen lueteltu sisällyttämis- tai poissulkemiskriteereissä, tutkittavan populaation vertailualueen ulkopuolella, voidaan ottaa mukaan vain, jos tutkija GSK Medical Monitorin kanssa neuvotellen suostuu ja dokumentoi, että löydös ei todennäköisesti aiheuta lisäriskitekijöitä eikä häiritse tutkimusmenettelyjä.
• Ruumiinpaino >=50 kilogrammaa (kg) ja painoindeksi (BMI) välillä 18-32 kilogrammaa/neliömetri (kg/m^2) (mukaan lukien).
• Naispuolinen koehenkilö on oikeutettu osallistumaan, jos hän on ei-hedelmöitysikä, joka määritellään premenopausaaliseksi naiseksi, jolla on dokumentoitu munanjohdinsidonta tai kohdunpoisto tämän määritelmän mukaan. "dokumentoitu" viittaa tutkijan/suunnittelijan tutkimuksen tulokseen potilaan sairaushistoriasta. tutkimuskelpoisuuden osalta, joka on saatu tutkittavan suullisessa haastattelussa tai tutkittavan lääketieteellisistä tiedoista; tai postmenopausaalinen määritellään 12 kuukauden spontaaniksi amenorreaksi. Kyseenalaisissa tapauksissa verinäyte, jossa on samanaikaisesti follikkelia stimuloivaa hormonia (FSH) > 40 milli-kansainvälistä yksikköä millilitrassa (mIU/ml) ja estradiolia <40 pikogrammaa/millilitra (pg/ml) [<147 pikomolia/litra (pmol/l) ] on vahvistava.
• Miesten, joilla on hedelmällisessä iässä olevia naispuolisoita, on suostuttava käyttämään jotakin pöytäkirjassa luetelluista ehkäisymenetelmistä. Tätä kriteeriä on noudatettava ensimmäisestä tutkimuslääkitysannoksesta 2 viikkoa viimeisen annoksen jälkeen.
• Pystyy antamaan kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen, joka sisältää suostumuslomakkeessa lueteltujen vaatimusten ja rajoitusten noudattamisen.
• Alaniinitransaminaasi (ALT), alkalinen fosfataasi ja bilirubiini <= 1,5 x normaalin yläraja (ULN) (eristetty bilirubiini > 1,5 x ULN on hyväksyttävä, jos bilirubiini fraktioidaan ja suora bilirubiini <35 %).
• Perustuu kolmen EKG:n keskimääräisiin QTc-arvoihin, jotka on saatu lyhyen tallennusjakson aikana: QTc <450 millisekuntia (msek); tai QTc <480 ms koehenkilöillä, joilla on Bundle Branch Block.

Sydämen vajaatoimintapotilaat (kohortit 4 ja 5):

• Vakiintunut diagnoosi minkä tahansa etiologian lievästä tai keskivaikeasta sydämen vajaatoiminnasta, jonka oireet on määritelty vastaamaan New York Heart Associationin (NYHA) luokkaa II tai III stabiilissa sydämen vajaatoiminnan hoidossa vähintään yhden kuukauden ajan, eikä ollut sairaalahoidossa HF:n vuoksi viimeisten kolmen kuukauden aikana .
• Mies tai nainen 18 vuotta tai vanhempi, ikä mukaan lukien, tietoisen suostumuksen allekirjoitushetkellä.
• ALAT, alkalinen fosfataasi ja bilirubiini <=1,5xULN (eristetty bilirubiini >1,5xULN on hyväksyttävä, jos bilirubiini fraktioidaan ja suora bilirubiini <35%).
• Perustuu kolmen EKG:n keskimääräisiin QTc-arvoihin, jotka on saatu lyhyen tallennusjakson aikana: QTc <450 ms; tai QTc <480 ms koehenkilöillä, joilla on Bundle Branch Block.
• Naispuolinen koehenkilö on oikeutettu osallistumaan, jos hän on: Ei-hedelmöitysikä, joka määritellään premenopausaalisilla naisilla, joilla on dokumentoitu munanjohdinsidonta tai kohdunpoisto tämän määritelmän mukaan, "dokumentoitu" viittaa tutkijan/suunnittelijan tutkimuksen tulokseen koehenkilön sairaushistoriasta. tutkimuskelpoisuuden osalta, joka on saatu tutkittavan suullisessa haastattelussa tai tutkittavan lääketieteellisistä tiedoista; tai postmenopausaalinen määritellään 12 kuukauden spontaaniksi amenorreaksi. Kyseenalaisissa tapauksissa verinäyte, jossa on samanaikaisesti follikkelia stimuloivaa hormonia (FSH) >40mIU/ml ja estradiolia <40pg/ml (<147pmol/L), on vahvistava.
• Miesten, joilla on hedelmällisessä iässä olevia naispuolisoita, on suostuttava käyttämään jotakin pöytäkirjassa luetelluista ehkäisymenetelmistä. Tätä kriteeriä on noudatettava ensimmäisestä tutkimuslääkitysannoksesta 2 viikkoa viimeisen annoksen jälkeen.
• Ruumiinpaino >=50kg ja BMI välillä 18-40kg/m^2 (mukaan lukien).
• Pystyy antamaan kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen, joka sisältää suostumuslomakkeessa lueteltujen vaatimusten ja rajoitusten noudattamisen.

Poissulkemiskriteerit:

• Nykyinen tai krooninen maksasairaus tai tiedossa olevat maksan tai sapen poikkeavuudet (lukuun ottamatta Gilbertin oireyhtymää tai oireettomia sappikiviä).
• Aiemmat akuutit sepelvaltimon oireyhtymät (mukaan lukien epästabiili angina pectoris), sepelvaltimon angioplastia tai stentointi viimeisen 6 kuukauden aikana.
• Säännöllinen alkoholinkäyttö 6 kuukauden sisällä tutkimuksesta määriteltiin keskimääräiseksi viikoittaiseksi juomaksi >21 yksikköä miehillä tai >14 yksikköä naisilla. Yksi yksikkö vastaa 8 grammaa (g) alkoholia: puolituppia (noin 240 ml) olutta, 1 lasillista (125 ml) viiniä tai 1 (25 ml) väkevää alkoholia.
• Aiempi herkkyys jollekin tutkimuslääkkeelle tai sen aineosalle tai lääkeaine- tai muu allergia, joka tutkijan ja/tai GSK Medical Monitorin mielestä on vasta-aiheista heidän osallistumiseensa.
• Aiempi kohtaushäiriö ja/tai aivohalvaus viimeisen 5 vuoden aikana.
• Aktiivinen haavasairaus tai maha-suolikanavan (GI) verenvuoto.
• Nykyiset tupakoitsijat (vain kohortit 1–4).
• Positiivinen tutkimusta edeltävä hepatiitti B -pinta-antigeeni tai positiivinen hepatiitti C -vasta-ainetulos kolmen kuukauden sisällä seulonnasta.
• Positiivinen tutkimusta edeltävä huume-/alkoholi-seulonta.
• Positiivinen testi ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) vasta-aineelle.
• Seulonta sydämen troponiinitaso (cTn) > ULN.
• Vaikean aorttastenoosin esiintyminen lähtötilanteessa.
• Koehenkilö on osallistunut kliiniseen tutkimukseen ja saanut tutkimusvalmistetta seuraavan ajanjakson aikana ennen ensimmäistä annostuspäivää tässä tutkimuksessa: 30 päivää, 5 puoliintumisaikaa tai kaksinkertainen tutkimustuotteen biologisen vaikutuksen kesto ( kumpi on pidempi).
• Altistuminen yli neljälle uudelle kemialliselle kokonaisuudelle 12 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annostelupäivää.
• Vasemman kammion ejektiofraktio <50 prosenttia – (vain terveet henkilöt).
• Kohde, joka tutkijan/suunnittelijan arvion mukaan aiheuttaa merkittävän itsemurhariskin. Todisteita vakavasta itsemurhariskistä voi olla mikä tahansa aikaisemmat itsemurhakäyttäytymiset ja/tai todisteet itsemurha-ajatuksista missä tahansa kyselylomakkeessa, esim. tyyppi 4 tai 5 Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) -asteikolla viimeisen viiden vuoden aikana.

Sydämen vajaatoimintapotilaat (kohortti 4):

• Aiemmin tunnettu primaarinen keuhkosairaus, joka vaatii nykyistä lääkitystä tai muuta hoitoa.
• Riittävän vaikeus ortopnea, joka estää selkäkuvauksen seulonnassa määritettynä.
• Hallitsematon verenpainetauti (lepotilan systolinen verenpaine [BP] > 160 elohopeamillimetriä [mmHg] tai lepodiastolinen verenpaine > 100 mmHg).
• Lepohypoksia hengitettäessä huoneilmaa (Perifeerisen kapillaarin happisaturaatio [SpO2] <88 prosenttia).
• Arvioitu kreatiniinipuhdistuma (Cockcroft-Gault) <40 ml/minuutti.
• Magneettiresonanssikuvauksen (MRI) varjoaineiden vasta-aihe.
• MRI-skannauksen vasta-aihe (arvioitu paikallisella MRI-turvallisuuskyselyllä), joka sisältää, mutta ei rajoittuen: a. Intrakraniaaliset aneurysmaklipsit (paitsi Sugita^®; tavaramerkki, jonka omistaa Mizuho Ikakogyo Co.Ltd. Tokio) tai muita metalliesineitä; b. Orbitaaliset metallipalat, joita ei ole poistettu; c. Tahdistimet tai muut implantoidut sydämen rytmin hallinta-/seurantalaitteet ja ei-MR-ehdolliset sydänläppäimet; d. Sisäkorvan implantit; ja e. Klaustrofobian historia.

Sydämen vajaatoimintapotilaat (kohortti 5):

• Hallitsematon verenpainetauti (lepopaine > 160 mmHg tai raportoitu verenpaine > 100 mmHg).
• Lepohypoksia hengitettäessä huoneilmaa (SpO2 <88 prosenttia).