En första gång i mänsklig studie för att utvärdera säkerhet, tolerabilitet, farmakokinetik och farmakodynamik hos GSK2798745 hos friska försökspersoner och patienter med stabil hjärtsvikt

Inklusionskriterier:

För friska ämneskohorter (1-3):

• Man eller kvinna 18-75 år inklusive, vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket.
• Frisk enligt bedömning av en ansvarig och erfaren läkare, baserat på en utvärdering inklusive medicinsk historia, fysisk undersökning, laboratorietester och hjärtutvärdering inklusive EKG och ekokardiogram. En patient med en klinisk abnormitet eller laboratorieparametrar som inte är specifikt listade i inklusions- eller uteslutningskriterierna, utanför referensintervallet för populationen som studeras, får endast inkluderas om utredaren i samråd med GSK Medical Monitor samtycker och dokumentera att fyndet sannolikt inte kommer att introducera ytterligare riskfaktorer och inte kommer att störa studieprocedurerna.
• Kroppsvikt >=50 kilogram (kg) och Body Mass Index (BMI) inom intervallet 18-32 kilogram/kvadratmeter (kg/m^2) (inklusive).
• En kvinnlig försöksperson är berättigad att delta om hon är av icke-fertil ålder definierad som pre-menopausala kvinnor med en dokumenterad tubal ligering eller hysterektomi för denna definition, "dokumenterad" hänvisar till resultatet av utredarens/designades genomgång av försökspersonens medicinska historia för studiebehörighet, som erhållits via en muntlig intervju med försökspersonen eller från försökspersonens journaler; eller postmenopausal definierad som 12 månaders spontan amenorré. I tvivelaktiga fall ett blodprov med samtidig follikelstimulerande hormon (FSH) > 40 milli-internationella enheter per milliliter (mIU/ml) och estradiol <40 pikogram/milliliter (pg/ml) [<147 pikomol/liter (pmol/L) ] är bekräftande.
• Manliga försökspersoner med kvinnliga partner i fertil ålder måste gå med på att använda en av preventivmetoderna som anges i protokollet. Detta kriterium måste följas från tidpunkten för den första dosen av studieläkemedlet till 2 veckor efter sista dosen.
• Kan ge skriftligt informerat samtycke, vilket inkluderar efterlevnad av de krav och begränsningar som anges i samtyckesformuläret.
• Alanintransaminas (ALT), alkaliskt fosfatas och bilirubin <= 1,5x Övre normalgräns (ULN) (isolerat bilirubin >1,5xULN är acceptabelt om bilirubin fraktioneras och direkt bilirubin <35%).
• Baserat på genomsnittliga QTc-värden av tredubbla EKG erhållna under en kort inspelningsperiod: QTc <450 millisekunder (ms); eller QTc <480 ms i ämnen med Bundle Branch Block.

För hjärtsviktsämnen (kohorter 4 och 5):

• Fastställd diagnos av mild eller måttlig hjärtsvikt oavsett etiologi med symtom som definieras som motsvarande New York Heart Association (NYHA) klass II eller III på stabil hjärtsviktsterapi under minst 1 månad och inte varit inlagd på sjukhus för HF under de senaste tre månaderna .
• Man eller kvinna 18 år eller äldre, inklusive ålder, vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket.
• ALT, alkaliskt fosfatas och bilirubin <=1,5xULN (isolerat bilirubin >1,5xULN är acceptabelt om bilirubin fraktioneras och direkt bilirubin <35%).
• Baserat på genomsnittliga QTc-värden av tredubbla EKG erhållna under en kort inspelningsperiod: QTc <450msec; eller QTc <480msec i ämnen med Bundle Branch Block.
• Kvinnlig försöksperson är berättigad att delta om hon är av: Icke-fertil ålder definierad som pre-menopausala kvinnor med en dokumenterad tubal ligering eller hysterektomi för denna definition, "dokumenterad" hänvisar till resultatet av utredarens/designerades genomgång av försökspersonens medicinska historia för studiebehörighet, som erhållits via en muntlig intervju med försökspersonen eller från försökspersonens journaler; eller postmenopausal definierad som 12 månaders spontan amenorré. I tvivelaktiga fall är ett blodprov med samtidig follikelstimulerande hormon (FSH) >40mIU/ml och estradiol <40pg/mL (<147pmol/L) bekräftande.
• Manliga försökspersoner med kvinnliga partner i fertil ålder måste gå med på att använda en av preventivmetoderna som anges i protokollet. Detta kriterium måste följas från tidpunkten för den första dosen av studiemedicin till 2 veckor efter sista dosen.
• Kroppsvikt >=50 kg och BMI inom intervallet 18-40 kg/m^2 (inklusive).
• Kan ge skriftligt informerat samtycke, vilket inkluderar efterlevnad av de krav och begränsningar som anges i samtyckesformuläret.

Exklusions kriterier:

• Aktuell eller kronisk historia av leversjukdom, eller kända lever- eller gallavvikelser (med undantag för Gilberts syndrom eller asymtomatiska gallstenar).
• Anamnes med akuta kranskärlssyndrom (inklusive instabil angina), koronar angioplastik eller stentning under de senaste 6 månaderna.
• Historik om regelbunden alkoholkonsumtion inom 6 månader efter studien definierad som ett genomsnittligt veckointag på >21 enheter för män eller >14 enheter för kvinnor. En enhet motsvarar 8 gram (g) alkohol: en halv pint (ungefär 240 ml) öl, 1 glas (125 ml) vin eller 1 (25 ml) mått sprit.
• Anamnes med känslighet för någon av studieläkemedlen, eller komponenter därav eller en historia av läkemedel eller annan allergi som, enligt utredarens och/eller GSK Medical Monitors åsikt, kontraindikerar deras deltagande.
• Historik med krampanfall och/eller stroke under de senaste 5 åren.
• Aktiv sårsjukdom eller gastrointestinal (GI) blödning.
• Aktuella rökare (endast årskull 1-4).
• Ett positivt resultat för Hepatit B-ytantigen eller positiv Hepatit C-antikropp inom 3 månader efter screening.
• En positiv drog/alkoholskärm före studien.
• Ett positivt test för antikroppar mot humant immunbristvirus (HIV).
• En screening av hjärttroponin (cTn) nivå >ULN.
• Baslinjenärvaro av allvarlig aortastenos.
• Försökspersonen har deltagit i en klinisk prövning och har fått en prövningsprodukt inom följande tidsperiod före den första doseringsdagen i den aktuella studien: 30 dagar, 5 halveringstider eller två gånger varaktigheten av den biologiska effekten av prövningsprodukten ( beroende på vilket som är längst).
• Exponering för mer än fyra nya kemiska enheter inom 12 månader före den första doseringsdagen.
• Vänster kammare ejektionsfraktion <50 procent - (endast friska försökspersoner).
• Försöksperson som, enligt utredarens/utsedda persons bedömning, utgör en betydande självmordsrisk. Bevis på allvarlig självmordsrisk kan inkludera någon historia av självmordsbeteende och/eller bevis på självmordstankar på några frågeformulär, t.ex. typ 4 eller 5 på Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) under de senaste 5 åren.

För hjärtsviktsämnen (kohort 4):

• Historik med känd primär lungsjukdom som kräver aktuell medicinering eller annan terapi.
• Ortopné av tillräcklig svårighetsgrad för att utesluta skanning på rygg, vilket fastställts vid screening.
• Okontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck i vila [BP] > 160 millimeter kvicksilver [mmHg] eller vilande diastoliskt blodtryck > 100 mmHg).
• Vilande hypoxi medan du andas rumsluft (perifer kapillär syremättnad [SpO2] <88 procent).
• Uppskattad kreatininclearance (Cockcroft-Gault) <40 ml/minut.
• Kontraindikation för magnetisk resonanstomografi (MRT) kontrastmedel.
• Kontraindikation för MRT-skanning (som bedömts av lokalt MRT-säkerhetsformulär), som inkluderar men är inte begränsat till: a. Intrakraniell aneurysm klipp (förutom Sugita^®; varumärke som ägs av Mizuho Ikakogyo Co.Ltd. Tokyo) eller andra metallföremål; b. Intraorbitala metallfragment som inte har avlägsnats; c. Pacemakers eller andra implanterade anordningar för hantering/övervakning av hjärtrytm och icke-MR-villkorade hjärtklaffar; d. Inneröronimplantat; och e. Historien om klaustrofobi.

För hjärtsviktsämnen (kohort 5):

• Okontrollerad hypertoni (SBP i vila >160 mmHg eller rapportering av DBP >100 mmHg).
• Hypoxi i vila medan du andas rumsluft (SpO2 <88 procent).