Een eerste keer in een studie bij mensen om de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van GSK2798745 te evalueren bij gezonde proefpersonen en patiënten met stabiel hartfalen

Inclusiecriteria:

Voor cohorten gezonde proefpersonen (1-3):

• Man of vrouw van 18 tot en met 75 jaar, op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
• Gezond zoals bepaald door een verantwoordelijke en ervaren arts, op basis van een evaluatie inclusief medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, laboratoriumtesten en hartevaluatie inclusief ECG en echocardiogram. Een proefpersoon met een klinische afwijking of laboratoriumparameter(s) die niet specifiek is/zijn vermeld in de opname- of uitsluitingscriteria, buiten het referentiebereik voor de onderzochte populatie, mag alleen worden opgenomen als de onderzoeker in overleg met de GSK Medical Monitor hiermee instemt. en documenteer dat de bevinding waarschijnlijk geen extra risicofactoren zal introduceren en de studieprocedures niet zal verstoren.
• Lichaamsgewicht >=50 kilogram (kg) en Body Mass Index (BMI) binnen het bereik van 18-32 kilogram/vierkante meter (kg/m^2) (inclusief).
• Een vrouwelijke proefpersoon komt in aanmerking voor deelname als ze niet-vruchtbaar is, gedefinieerd als pre-menopauzale vrouwen met een gedocumenteerde afbinding van de eileiders of hysterectomie voor deze definitie, "gedocumenteerd" verwijst naar de uitkomst van de beoordeling door de onderzoeker/aangewezen persoon van de medische geschiedenis van de proefpersoon voor geschiktheid voor onderzoek, zoals verkregen via een mondeling interview met de proefpersoon of uit de medische dossiers van de proefpersoon; of postmenopauzaal gedefinieerd als 12 maanden spontane amenorroe. In twijfelachtige gevallen een bloedmonster met gelijktijdig follikelstimulerend hormoon (FSH) > 40 milli-International Units per milliliter (mIU/mL) en estradiol <40 picogram/milliliter (pg/mL) [<147 picomoles/liter (pmol/L) ] is bevestigend.
• Mannelijke proefpersonen met vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen een van de anticonceptiemethoden te gebruiken die in het protocol worden vermeld. Dit criterium moet worden gevolgd vanaf het moment van de eerste dosis studiemedicatie tot 2 weken na de laatste dosis.
• In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen vermeld in het toestemmingsformulier.
• Alaninetransaminase (ALAT), alkalische fosfatase en bilirubine <= 1,5x Bovengrens van normaal (ULN) (geïsoleerd bilirubine >1,5xULN is acceptabel als bilirubine gefractioneerd is en direct bilirubine <35%).
• Gebaseerd op gemiddelde QTc-waarden van ECG's in drievoud verkregen gedurende een korte opnameperiode: QTc <450 milliseconden (msec); of QTc <480 msec bij proefpersonen met bundeltakblok.

Voor proefpersonen met hartfalen (cohorten 4 en 5):

• Vastgestelde diagnose van licht of matig hartfalen van welke etiologie dan ook met symptomen gedefinieerd als overeenkomend met de New York Heart Association (NYHA) Klasse II of III op stabiele hartfalentherapie gedurende ten minste 1 maand en niet in het ziekenhuis opgenomen voor HF gedurende de laatste drie maanden .
• Man of vrouw 18 jaar of ouder, leeftijd inclusief, op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
• ALAT, alkalische fosfatase en bilirubine <=1,5xULN (geïsoleerd bilirubine >1,5xULN is acceptabel als bilirubine gefractioneerd is en direct bilirubine <35%).
• Gebaseerd op gemiddelde QTc-waarden van ECG's in drievoud verkregen gedurende een korte opnameperiode: QTc <450 msec; of QTc <480 msec bij proefpersonen met bundeltakblok.
• Vrouwelijke proefpersoon komt in aanmerking voor deelname als zij: Niet-vruchtbaar is, gedefinieerd als premenopauzale vrouwen met een gedocumenteerde afbinding van de eileiders of hysterectomie voor deze definitie, "gedocumenteerd" verwijst naar de uitkomst van de beoordeling door de onderzoeker/aangewezene van de medische geschiedenis van de proefpersoon voor geschiktheid voor onderzoek, zoals verkregen via een mondeling interview met de proefpersoon of uit de medische dossiers van de proefpersoon; of postmenopauzaal gedefinieerd als 12 maanden spontane amenorroe. In twijfelachtige gevallen is een bloedmonster met gelijktijdig follikelstimulerend hormoon (FSH) >40mIU/mL en oestradiol <40pg/mL (<147pmol/L) bevestigend.
• Mannelijke proefpersonen met vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen een van de anticonceptiemethoden te gebruiken die in het protocol worden vermeld. Dit criterium moet worden gevolgd vanaf het moment van de eerste dosis studiemedicatie tot 2 weken na de laatste dosis.
• Lichaamsgewicht >=50kg en BMI binnen het bereik van 18-40kg/m^2 (inclusief).
• In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen vermeld in het toestemmingsformulier.

Uitsluitingscriteria:

• Huidige of chronische voorgeschiedenis van leverziekte, of bekende lever- of galafwijkingen (met uitzondering van het syndroom van Gilbert of asymptomatische galstenen).
• Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder onstabiele angina), coronaire angioplastiek of stenting in de afgelopen 6 maanden.
• Geschiedenis van regelmatig alcoholgebruik binnen 6 maanden na het onderzoek, gedefinieerd als een gemiddelde wekelijkse inname van >21 eenheden voor mannen of >14 eenheden voor vrouwen. Eén eenheid komt overeen met 8 gram (g) alcohol: een halve pint (ongeveer 240 ml) bier, 1 glas (125 ml) wijn of 1 (25 ml) maat sterke drank.
• Geschiedenis van gevoeligheid voor een van de onderzoeksmedicijnen, of componenten daarvan of een geschiedenis van medicijn- of andere allergie die, naar de mening van de onderzoeker en/of GSK Medical Monitor, hun deelname contra-indiceert.
• Geschiedenis van convulsies en/of beroerte in de afgelopen 5 jaar.
• Actieve zweerziekte of gastro-intestinale (GI) bloeding.
• Huidige rokers (alleen cohorten 1-4).
• Een positief Hepatitis B-oppervlakteantigeen of positief Hepatitis C-antilichaamresultaat vóór de studie binnen 3 maanden na screening.
• Een positieve drugs-/alcoholscreening voorafgaand aan de studie.
• Een positieve test voor antilichamen tegen het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
• Een screening cardiaal troponine (cTn)-niveau >ULN.
• Baseline aanwezigheid van ernstige aortastenose.
• De proefpersoon heeft deelgenomen aan een klinische studie en heeft een onderzoeksproduct ontvangen binnen de volgende periode voorafgaand aan de eerste doseringsdag in het huidige onderzoek: 30 dagen, 5 halfwaardetijden of tweemaal de duur van het biologische effect van het onderzoeksproduct ( welke langer is).
• Blootstelling aan meer dan vier nieuwe chemische entiteiten binnen 12 maanden voorafgaand aan de eerste doseringsdag.
• Linkerventrikelejectiefractie <50 procent - (alleen gezonde proefpersonen).
• Proefpersoon die, naar het oordeel van de onderzoeker/aangewezen persoon, een aanzienlijk risico op zelfmoord vormt. Bewijs van een ernstig suïciderisico kan bestaan ​​uit een voorgeschiedenis van suïcidaal gedrag en/of enig bewijs van suïcidale gedachten op vragenlijsten, bijvoorbeeld Type 4 of 5 op de Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) in de afgelopen 5 jaar.

Voor proefpersonen met hartfalen (cohort 4):

• Geschiedenis van bekende primaire longziekte die huidige medicatie of andere therapie vereist.
• Orthopneu van voldoende ernst om scannen in rugligging uit te sluiten, zoals vastgesteld bij screening.
• Ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk in rust [BP] > 160 millimeter kwik [mmHg] of diastolische bloeddruk in rust > 100 mmHg).
• Hypoxie in rust tijdens het inademen van kamerlucht (perifere capillaire zuurstofverzadiging [SpO2] <88 procent).
• Geschatte creatinineklaring (Cockcroft-Gault) <40 ml/minuut.
• Contra-indicatie voor contrastmiddelen met magnetische resonantiebeeldvorming (MRI).
• Contra-indicatie voor MRI-scanning (zoals beoordeeld door lokale MRI-veiligheidsvragenlijst), inclusief maar niet beperkt tot: Intracraniale aneurysmaclips (behalve Sugita^®; handelsmerk eigendom van Mizuho Ikakogyo Co.Ltd. Tokio) of andere metalen voorwerpen; b. Intra-orbitale metaalfragmenten die niet zijn verwijderd; c. Pacemakers of andere geïmplanteerde apparaten voor hartritmebeheersing/-bewaking en niet-MR voorwaardelijke hartkleppen; d. Implantaten in het binnenoor; en e. Geschiedenis van claustrofobie.

Voor proefpersonen met hartfalen (cohort 5):

• Ongecontroleerde hypertensie (SBP in rust >160 mmHg of rapportage DBP >100 mmHg).
• Hypoxie in rust tijdens het inademen van kamerlucht (SpO2 <88 procent).