A GSK2798745 biztonságosságának, tolerálhatóságának, farmakokinetikájának és farmakodinámiájának értékelésére végzett humán vizsgálat első alkalommal egészséges alanyokban és stabil szívelégtelenségben szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

Egészséges tantárgyak csoportjai (1-3):

• Férfi vagy nő 18-75 éves korig, a beleegyezés aláírásakor.
• Egészséges, amelyet egy felelős és tapasztalt orvos állapított meg, a kórelőzményt, fizikális vizsgálatot, laboratóriumi vizsgálatokat és szívértékelést, beleértve az EKG-t és az echokardiogramot is magában foglaló értékelés alapján. Az olyan klinikai eltéréssel vagy laboratóriumi paraméterekkel rendelkező alany, amely(ek) nem szerepel(nek) kifejezetten a felvételi vagy kizárási kritériumok között, kívül esik a vizsgált populáció referenciatartományán, csak akkor vehetők fel, ha a vizsgáló a GSK Medical Monitorral konzultálva beleegyezik. és dokumentálja, hogy a megállapítás valószínűleg nem vezet be további kockázati tényezőket, és nem zavarja a vizsgálati eljárásokat.
• Testtömeg >=50 kilogramm (kg) és testtömeg-index (BMI) a 18-32 kilogramm/négyzetméter (kg/m^2) tartományban (beleértve).
• Egy női alany akkor jogosult a részvételre, ha nem fogamzóképes korú, menopauza előtti nőként van meghatározva, és e meghatározás szerint dokumentált petevezeték-lekötésen vagy méheltávolításon esett át. A „dokumentált” az alany kórelőzményének vizsgálatának eredményére utal. a tanulmányi jogosultság tekintetében, amelyet az alanyal folytatott szóbeli interjún vagy az alany orvosi feljegyzései alapján szereztek meg; vagy posztmenopauzális definíció szerint 12 hónapos spontán amenorrhoea. Megkérdőjelezhető esetekben vérminta egyidejű tüszőstimuláló hormonnal (FSH) > 40 milli-Nemzetközi Egység milliliterenként (mIU/mL) és ösztradiol <40 pikogramm/milliliter (pg/ml) [<147 pikomol/liter (pmol/L) ] megerősítő.
• A fogamzóképes nő partnerrel rendelkező férfi alanyoknak bele kell egyezniük a protokollban felsorolt ​​fogamzásgátló módszerek valamelyikének használatába. Ezt a kritériumot a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadásától az utolsó adag utáni 2 hétig kell követni.
• Képes írásos beleegyezés megadására, amely magában foglalja a hozzájárulási űrlapon felsorolt ​​követelmények és korlátozások betartását.
• Alanin-transzamináz (ALT), alkalikus foszfatáz és bilirubin <= 1,5-szerese a normálérték felső határának (ULN) (az izolált bilirubin >1,5xULN elfogadható, ha a bilirubin frakcionált és a direkt bilirubin <35%).
• Háromszori EKG-k átlagolt QTc-értékei alapján, amelyeket egy rövid rögzítési időszak alatt mértek: QTc <450 milliszekundum (msec); vagy QTc <480 msec a Bundle Branch Block-os alanyoknál.

Szívelégtelenségben szenvedők (4. és 5. kohorsz):

• Bármilyen etiológiájú enyhe vagy közepesen súlyos szívelégtelenség megállapított diagnózisa, amelynek tünetei a New York Heart Association (NYHA) II. vagy III. osztályának megfelelőek, legalább 1 hónapig tartó stabil szívelégtelenség terápiában, és az elmúlt három hónapban nem került kórházba szívelégtelenség miatt. .
• Férfi vagy nő 18 éves vagy idősebb, életkort beleértve, a beleegyezés aláírásakor.
• ALT, alkalikus foszfatáz és bilirubin <=1,5xULN (izolált bilirubin >1,5xULN elfogadható, ha a bilirubin frakcionált és direkt bilirubin <35%).
• Háromszori EKG-k átlagolt QTc-értékei alapján, amelyeket rövid rögzítési időszak alatt kaptak: QTc <450 msec; vagy QTc <480 msec a Bundle Branch Block-os alanyoknál.
• A női alany akkor jogosult a részvételre, ha: Nem fogamzóképes korú, menopauza előtti nőkként van meghatározva, akiknél e meghatározás szerint dokumentált petevezeték-lekötést vagy méheltávolítást végeztek. a tanulmányi jogosultság tekintetében, amelyet az alanyal folytatott szóbeli interjún vagy az alany orvosi feljegyzései alapján szereztek meg; vagy posztmenopauzális definíció szerint 12 hónapos spontán amenorrhoea. Megkérdőjelezhető esetekben az egyidejű follikulus stimuláló hormon (FSH) >40mIU/mL és ösztradiol <40pg/ml (<147pmol/L) vérminta megerősítő.
• A fogamzóképes nő partnerrel rendelkező férfi alanyoknak bele kell egyezniük a protokollban felsorolt ​​fogamzásgátló módszerek valamelyikének használatába. Ezt a kritériumot a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadásától az utolsó adag utáni 2 hétig kell követni.
• Testtömeg >=50 kg és BMI a 18-40 kg/m^2 tartományban (beleértve).
• Képes írásos beleegyezés megadására, amely magában foglalja a hozzájárulási űrlapon felsorolt ​​követelmények és korlátozások betartását.

Kizárási kritériumok:

• Jelenlegi vagy krónikus májbetegség, vagy ismert máj- vagy eperendszeri rendellenességek (a Gilbert-szindróma vagy a tünetmentes epekő kivételével).
• Akut koszorúér-szindrómák (beleértve az instabil anginát), coronaria angioplasztika vagy stentelés az elmúlt 6 hónapban a kórtörténetben.
• A rendszeres alkoholfogyasztás a kórtörténetben a vizsgálatot követő 6 hónapon belül a férfiaknál >21 egység, a nőknél >14 egység átlagos heti bevitelként definiált. Egy egység 8 gramm (g) alkoholnak felel meg: egy fél korsó (körülbelül 240 ml) sör, 1 pohár (125 ml) bor vagy 1 (25 ml) szeszesital.
• Bármely vizsgálati gyógyszerrel vagy összetevőivel szembeni érzékenység anamnézisében, vagy olyan gyógyszer- vagy egyéb allergia anamnézisében, amely a Vizsgáló és/vagy a GSK Medical Monitor véleménye szerint ellenjavallt a részvételüknek.
• A kórtörténetben előfordult görcsroham és/vagy szélütés az elmúlt 5 évben.
• Aktív fekélybetegség vagy gyomor-bélrendszeri (GI) vérzés.
• Jelenlegi dohányosok (csak az 1-4. kohorsz).
• Pozitív a vizsgálat előtti Hepatitis B felületi antigén vagy pozitív Hepatitis C antitest eredménye a szűrést követő 3 hónapon belül.
• Pozitív vizsgálat előtti drog/alkohol szűrés.
• Pozitív teszt a humán immundeficiencia vírus (HIV) ellenanyagra.
• Szűrő szív troponin (cTn) szintje > ULN.
• Súlyos aorta szűkület kiindulási jelenléte.
• Az alany részt vett egy klinikai vizsgálatban, és a jelenlegi vizsgálatban az első adagolási napot megelőzően a következő időtartamon belül kapott vizsgálati készítményt: 30 nap, 5 felezési idő vagy kétszerese a vizsgált készítmény biológiai hatásának ( amelyik hosszabb).
• Több mint négy új kémiai entitásnak való kitettség az első adagolási napot megelőző 12 hónapon belül.
• A bal kamra ejekciós frakciója <50 százalék – (csak egészséges alanyok).
• Az alany, aki a nyomozó/kijelölt megítélése szerint jelentős öngyilkossági kockázatot jelent. A súlyos öngyilkossági kockázat bizonyítéka lehet az öngyilkos magatartás bármely kórtörténete és/vagy az öngyilkossági gondolatok bármely bizonyítéka bármely kérdőíven, például a Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) 4-es vagy 5-ös típusa az elmúlt 5 évben.

Szívelégtelenségben szenvedők (4. kohorsz):

• Ismert primer tüdőbetegség a kórtörténetben, amely jelenlegi gyógyszeres kezelést vagy más terápiát igényel.
• Kellően súlyos ortopnoe ahhoz, hogy kizárja a fekvő szkennelést a szűréskor megállapítottak szerint.
• Nem kontrollált magas vérnyomás (nyugalmi szisztolés vérnyomás [BP] > 160 higanymilliméter [Hgmm] vagy nyugalmi diasztolés vérnyomás > 100 Hgmm).
• Nyugalmi hipoxia szobalevegő légzés közben (a perifériás kapilláris oxigéntelítettség [SpO2] <88 százalék).
• Becsült kreatinin-clearance (Cockcroft-Gault) <40 ml/perc.
• Ellenjavallat mágneses rezonancia képalkotás (MRI) kontrasztanyagok.
• Az MRI-vizsgálat ellenjavallata (a helyi MRI biztonsági kérdőív alapján), amely magában foglalja, de nem kizárólagosan: a. Intrakraniális aneurizma klipek (kivéve Sugita^®; a Mizuho Ikakogyo Co.Ltd. védjegye. Tokió) vagy más fémtárgyak; b. Orbitális fémdarabok, amelyeket nem távolítottak el; c. Pacemakerek vagy egyéb beültetett szívritmus-szabályozó/monitorozó eszközök és nem MR feltételes szívbillentyűk; d. Belső fül implantátumok; és e. A klausztrofóbia története.

Szívelégtelenségben szenvedők (5. kohorsz):

• Nem kontrollált magas vérnyomás (nyugalmi vérnyomás > 160 Hgmm vagy jelentés szerint >100 Hgmm).
• Nyugalmi hipoxia szobalevegő belélegzése közben (SpO2 <88 százalék).