Первое исследование на людях для оценки безопасности, переносимости, фармакокинетики и фармакодинамики GSK2798745 у здоровых субъектов и пациентов со стабильной сердечной недостаточностью

Критерии включения:

Для когорт здоровых субъектов (1-3):

• Мужчина или женщина в возрасте от 18 до 75 лет включительно на момент подписания информированного согласия.
• Здоров, как установлено ответственным и опытным врачом на основании оценки, включая историю болезни, физикальное обследование, лабораторные анализы и оценку состояния сердца, включая ЭКГ и эхокардиограмму. Субъект с клинической аномалией или лабораторными параметрами, которые конкретно не указаны в критериях включения или исключения, за пределами референтного диапазона для изучаемой популяции, может быть включен только в том случае, если исследователь, проконсультировавшись с медицинским монитором GSK, согласен и задокументируйте, что это открытие вряд ли приведет к дополнительным факторам риска и не повлияет на процедуры исследования.
• Масса тела >=50 кг (кг) и индекс массы тела (ИМТ) в диапазоне 18-32 кг/кв.м (кг/м^2) (включительно).
• Субъект женского пола имеет право на участие, если он не имеет детородного потенциала, определяемого как женщины в пременопаузе с документально подтвержденной перевязкой маточных труб или гистерэктомией для этого определения, «задокументировано» относится к результатам обзора истории болезни субъекта исследователем/назначенным лицом. для права на участие в исследовании, полученного в ходе устного интервью с субъектом или из медицинской документации субъекта; или постменопауза определяется как 12 месяцев спонтанной аменореи. В сомнительных случаях образец крови с одновременным содержанием фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) > 40 милли-Международных единиц на миллилитр (мМЕ/мл) и эстрадиола <40 пикограмм/мл (пг/мл) [<147 пикомолей/литр (пмоль/л) ] является подтверждающим.
• Субъекты мужского пола с партнершами детородного возраста должны дать согласие на использование одного из методов контрацепции, перечисленных в протоколе. Этот критерий необходимо соблюдать с момента приема первой дозы исследуемого препарата до 2 недель после приема последней дозы.
• Способен дать письменное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме согласия.
• Аланинтрансаминаза (АЛТ), щелочная фосфатаза и билирубин <= 1,5x Верхняя граница нормы (ВГН) (выделенный билирубин >1,5xВГН допустим, если билирубин фракционирован, а прямой билирубин <35%).
• Основано на усредненных значениях QTc трех повторных ЭКГ, полученных за короткий период записи: QTc <450 миллисекунд (мс); или QTc <480 мсек у субъектов с блокадой ножки пучка Гиса.

Для субъектов с сердечной недостаточностью (группы 4 и 5):

• Установленный диагноз сердечной недостаточности легкой или средней степени тяжести любой этиологии с симптомами, определенными как соответствующие классу II или III Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), на терапии стабильной сердечной недостаточности в течение как минимум 1 месяца и отсутствие госпитализации по поводу СН в течение последних трех месяцев .
• Мужчина или женщина 18 лет и старше, включая возраст, на момент подписания информированного согласия.
• АЛТ, щелочная фосфатаза и билирубин <=1,5xВГН (выделенный билирубин >1,5xВГН допустим, если билирубин фракционирован, а прямой билирубин <35%).
• Основано на усредненных значениях QTc трех повторных ЭКГ, полученных за короткий период записи: QTc <450 мс; или QTc <480 мс у субъектов с блокадой ножки пучка Гиса.
• Субъект женского пола имеет право на участие, если она: Не имеет детородного потенциала, определяется как женщина в пременопаузе с документально подтвержденной перевязкой маточных труб или гистерэктомией для этого определения, «документально подтверждено» относится к результатам обзора истории болезни субъекта исследователем/назначенным лицом. для права на участие в исследовании, полученного в ходе устного интервью с субъектом или из медицинской документации субъекта; или постменопауза определяется как 12 месяцев спонтанной аменореи. В сомнительных случаях подтверждающим является образец крови с одновременным определением уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) >40 мМЕ/мл и эстрадиола <40 пг/мл (<147 пмоль/л).
• Субъекты мужского пола с партнершами детородного возраста должны дать согласие на использование одного из методов контрацепции, перечисленных в протоколе. Этот критерий необходимо соблюдать с момента приема первой дозы исследуемого препарата до 2 недель после приема последней дозы.
• Масса тела >=50 кг и ИМТ в пределах 18-40 кг/м^2 (включительно).
• Способен дать письменное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме согласия.

Критерий исключения:

• Текущее или хроническое заболевание печени или известные нарушения функции печени или желчевыводящих путей (за исключением синдрома Жильбера или бессимптомных камней в желчном пузыре).
• История острых коронарных синдромов (включая нестабильную стенокардию), коронарную ангиопластику или стентирование в течение последних 6 месяцев.
• История регулярного употребления алкоголя в течение 6 месяцев исследования определяется как среднее недельное потребление >21 единиц для мужчин или >14 единиц для женщин. Одна единица эквивалентна 8 граммам (г) алкоголя: полпинты (примерно 240 мл) пива, 1 стакан (125 мл) вина или 1 (25 мл) порция спиртных напитков.
• История чувствительности к любому из исследуемых препаратов или их компонентов или наличие в анамнезе лекарственной или другой аллергии, которая, по мнению исследователя и/или медицинского монитора GSK, является противопоказанием для их участия.
• История судорожного расстройства и/или инсульта в течение последних 5 лет.
• Активная язвенная болезнь или желудочно-кишечное кровотечение.
• Текущие курильщики (только когорты 1-4).
• Положительный результат на поверхностный антиген гепатита В перед исследованием или положительный результат на антитела к гепатиту С в течение 3 месяцев после скрининга.
• Положительный предварительный тест на наркотики/алкоголь.
• Положительный тест на антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ).
• Скрининг уровня сердечного тропонина (cTn) >ВГН.
• Исходное наличие тяжелого аортального стеноза.
• Субъект участвовал в клиническом испытании и получал исследуемый продукт в течение следующего периода времени до первого дня дозирования в текущем исследовании: 30 дней, 5 периодов полувыведения или удвоенная продолжительность биологического эффекта исследуемого продукта ( что длиннее).
• Воздействие более четырех новых химических соединений в течение 12 месяцев до первого дня приема.
• Фракция выброса левого желудочка <50 процентов - (только для здоровых людей).
• Субъект, который, по мнению следователя/назначенного лица, представляет значительный риск самоубийства. Доказательства серьезного суицидального риска могут включать любое суицидальное поведение в анамнезе и/или любые свидетельства суицидальных мыслей по любым опросникам, например, типа 4 или 5 по Колумбийской шкале оценки тяжести суицида (C-SSRS) за последние 5 лет.

Для субъектов с сердечной недостаточностью (группа 4):

• В анамнезе известное первичное заболевание легких, требующее текущего лечения или другой терапии.
• Ортопноэ достаточной степени тяжести, чтобы исключить сканирование в положении лежа, как определено при скрининге.
• Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление в покое [АД] > 160 миллиметров ртутного столба [мм рт. ст.] или диастолическое АД в покое > 100 мм рт. ст.).
• Гипоксия в покое при дыхании комнатным воздухом (насыщение кислородом периферических капилляров [SpO2] <88 процентов).
• Расчетный клиренс креатинина (Кокрофт-Голт) <40 мл/мин.
• Противопоказания к контрастным веществам для магнитно-резонансной томографии (МРТ).
• Противопоказания к МРТ-сканированию (согласно местной анкете безопасности МРТ), включая, но не ограничиваясь: a. Внутричерепные клипсы для аневризмы (кроме Sugita^®; торговая марка принадлежит Mizuho Ikakogyo Co.Ltd. Токио) или другие металлические предметы; б. внутриглазничные металлические фрагменты, которые не были удалены; в. Кардиостимуляторы или другие имплантированные устройства для управления/мониторинга сердечного ритма и сердечные клапаны, не предназначенные для магнитно-резонансной томографии; д. импланты внутреннего уха; и е. История клаустрофобии.

Для субъектов с сердечной недостаточностью (группа 5):

• Неконтролируемая артериальная гипертензия (САД в покое > 160 мм рт. ст. или отчетное ДАД > 100 мм рт. ст.).
• Гипоксия в покое при дыхании комнатным воздухом (SpO2 <88%).