En første gang i menneskelig studie for å evaluere sikkerheten, tolerabiliteten, farmakokinetikken og farmakodynamikken til GSK2798745 hos friske personer og stabile hjertesviktpasienter

Inklusjonskriterier:

For sunne fagkohorter (1-3):

• Mann eller kvinne 18-75 år inklusive, på tidspunktet for undertegning av det informerte samtykket.
• Frisk som bestemt av en ansvarlig og erfaren lege, basert på en evaluering inkludert sykehistorie, fysisk undersøkelse, laboratorietester og hjerteevaluering inkludert EKG og ekkokardiogram. Et forsøksperson med en klinisk abnormitet eller laboratorieparameter(er) som ikke er spesifikt oppført i inklusjons- eller eksklusjonskriteriene, utenfor referanseområdet for populasjonen som studeres, kan bare inkluderes dersom etterforskeren i samråd med GSK Medical Monitor samtykker og dokumentere at funnet er usannsynlig å introdusere ytterligere risikofaktorer og ikke vil forstyrre studieprosedyrene.
• Kroppsvekt >=50 kilogram (kg) og kroppsmasseindeks (BMI) innenfor området 18-32 kilogram/kvadratmeter (kg/m^2) (inklusive).
• En kvinnelig forsøksperson er kvalifisert til å delta hvis hun er i ikke-fertil alder definert som kvinner før menopause med en dokumentert tubal ligering eller hysterektomi for denne definisjonen, "dokumentert" refererer til resultatet av etterforskerens/utpektes gjennomgang av forsøkspersonens medisinske historie for studiekvalifisering, som innhentet via et muntlig intervju med emnet eller fra emnets medisinske journaler; eller postmenopausal definert som 12 måneder med spontan amenoré. I tvilsomme tilfeller en blodprøve med samtidig follikkelstimulerende hormon (FSH) > 40 milli-internasjonale enheter per milliliter (mIU/ml) og østradiol <40 pikogram/milliliter (pg/ml) [<147 pikomol/liter (pmol/l) ] er bekreftende.
• Mannlige forsøkspersoner med kvinnelige partnere i fertil alder må godta å bruke en av prevensjonsmetodene som er oppført i protokollen. Dette kriteriet må følges fra tidspunktet for første dose med studiemedisin til 2 uker etter siste dose.
• Kan gi skriftlig informert samtykke, som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene som er oppført i samtykkeskjemaet.
• Alanintransaminase (ALT), alkalisk fosfatase og bilirubin <= 1,5x Øvre normalgrense (ULN) (isolert bilirubin >1,5xULN er akseptabelt hvis bilirubin er fraksjonert og direkte bilirubin <35%).
• Basert på gjennomsnittlige QTc-verdier av tredobbelte EKG-er oppnådd over en kort registreringsperiode: QTc <450 millisekunder (msek); eller QTc <480 msek i emner med Bundle Branch Block.

For pasienter med hjertesvikt (kohorter 4 og 5):

• Etablert diagnose av mild eller moderat hjertesvikt av enhver etiologi med symptomer definert som tilsvarende New York Heart Association (NYHA) klasse II eller III på stabil hjertesviktbehandling i minst 1 måned og ble ikke innlagt på sykehus for HF de siste tre månedene .
• Mann eller kvinne 18 år eller eldre, inkludert alder, på tidspunktet for undertegning av det informerte samtykket.
• ALT, alkalisk fosfatase og bilirubin <=1,5xULN (isolert bilirubin >1,5xULN er akseptabelt hvis bilirubin er fraksjonert og direkte bilirubin <35%).
• Basert på gjennomsnittlige QTc-verdier av triplikat-EKG-er oppnådd over en kort registreringsperiode: QTc <450msec; eller QTc <480msec i emner med Bundle Branch Block.
• Kvinnelig forsøksperson er kvalifisert til å delta hvis hun er av: Ikke-fertil potensial definert som kvinner før overgangsalderen med en dokumentert tubal ligering eller hysterektomi for denne definisjonen, "dokumentert" refererer til resultatet av etterforskerens/designedes gjennomgang av forsøkspersonens medisinske historie for studiekvalifisering, som innhentet via et muntlig intervju med emnet eller fra emnets medisinske journaler; eller postmenopausal definert som 12 måneder med spontan amenoré. I tvilsomme tilfeller er en blodprøve med samtidig follikkelstimulerende hormon (FSH) >40mIU/mL og østradiol <40pg/mL (<147pmol/L) bekreftende.
• Mannlige forsøkspersoner med kvinnelige partnere i fertil alder må godta å bruke en av prevensjonsmetodene som er oppført i protokollen. Dette kriteriet må følges fra tidspunktet for første dose med studiemedisin til 2 uker etter siste dose.
• Kroppsvekt >=50 kg og BMI innenfor området 18-40 kg/m^2 (inklusive).
• Kan gi skriftlig informert samtykke, som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene som er oppført i samtykkeskjemaet.

Ekskluderingskriterier:

• Nåværende eller kronisk historie med leversykdom, eller kjente lever- eller galleavvik (med unntak av Gilberts syndrom eller asymptomatiske gallesteiner).
• Anamnese med akutte koronare syndromer (inkludert ustabil angina), koronar angioplastikk eller stenting i løpet av de siste 6 månedene.
• Historie med regelmessig alkoholforbruk innen 6 måneder etter studien definert som et gjennomsnittlig ukentlig inntak på >21 enheter for menn eller >14 enheter for kvinner. En enhet tilsvarer 8 gram (g) alkohol: en halvliter (omtrent 240 ml) øl, 1 glass (125 ml) vin eller 1 (25 ml) mål brennevin.
• Anamnese med følsomhet overfor noen av studiemedikamentene, eller komponenter derav, eller en historie med medisin eller annen allergi som, etter etterforskerens og/eller GSK Medical Monitors oppfatning, kontraindikerer deres deltakelse.
• Anamnese med anfallsforstyrrelse og eller slag i løpet av de siste 5 årene.
• Aktiv sårsykdom eller gastrointestinal (GI) blødning.
• Nåværende røykere (kun kohorter 1-4).
• Et positivt pre-studie hepatitt B overflateantigen eller positivt hepatitt C antistoff resultat innen 3 måneder etter screening.
• En positiv skjerm for narkotika/alkohol før studien.
• En positiv test for antistoff mot humant immunsviktvirus (HIV).
• Et screening hjerte Troponin (cTn) nivå >ULN.
• Baseline tilstedeværelse av alvorlig aortastenose.
• Forsøkspersonen har deltatt i en klinisk studie og har mottatt et undersøkelsesprodukt innen følgende tidsperiode før første doseringsdag i den aktuelle studien: 30 dager, 5 halveringstider eller to ganger varigheten av den biologiske effekten av undersøkelsesproduktet ( den som er lengst).
• Eksponering for mer enn fire nye kjemiske enheter innen 12 måneder før den første doseringsdagen.
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon <50 prosent - (kun friske personer).
• Forsøksperson som etter etterforskeren/utpektes vurdering utgjør en betydelig selvmordsrisiko. Bevis på alvorlig selvmordsrisiko kan inkludere enhver historie med selvmordsatferd og/eller bevis på selvmordstanker på alle spørreskjemaer, f.eks. Type 4 eller 5 på Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) de siste 5 årene.

For pasienter med hjertesvikt (kohort 4):

• Anamnese med kjent primær lungesykdom som krever nåværende medisinering eller annen behandling.
• Ortopné av tilstrekkelig alvorlighetsgrad til å utelukke liggende skanning som bestemt ved screening.
• Ukontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk i hvile [BP] > 160 millimeter kvikksølv [mmHg] eller hvilende diastolisk blodtrykk > 100 mmHg).
• Hvilende hypoksi mens du puster romluft (perifer kapillær oksygenmetning [SpO2] <88 prosent).
• Estimert kreatininclearance (Cockcroft-Gault) <40 ml/minutt.
• Kontraindikasjon for kontrastmidler med magnetisk resonanstomografi (MRI).
• Kontraindikasjon for MR-skanning (som vurdert av lokalt MR-sikkerhetsspørreskjema), som inkluderer, men er ikke begrenset til: a. Intrakranielle aneurismeklipp (unntatt Sugita^®; varemerke eid av Mizuho Ikakogyo Co.Ltd. Tokyo) eller andre metalliske gjenstander; b. Intraorbitale metallfragmenter som ikke er fjernet; c. Pacemakere eller andre implanterte enheter for behandling/overvåking av hjerterytme og ikke-MR betingede hjerteklaffer; d. indre øre implantater; og e. Historien om klaustrofobi.

For pasienter med hjertesvikt (kohort 5):

• Ukontrollert hypertensjon (hvilende SBP >160 mmHg eller rapportering av DBP >100 mmHg).
• Hvilende hypoksi mens du puster romluft (SpO2 <88 prosent).