HDL 粒子保护研究 (HDL PROTECT)

II型糖尿病的血脂异常的特征在于含有apoB100的致动脉粥样硬化脂蛋白(VLDL、IDL和LDL)和含有apoAI和/或apoAII的抗动脉粥样硬化HDL的代谢和生物活性异常。 这种代谢和功能异常与氧化应激升高、内皮功能障碍和过早发生大血管动脉粥样硬化疾病密切相关。 在血脂正常的受试者中，致动脉粥样硬化胆固醇（VLDL、IDL、LDL 胆固醇）相对于 HDL 胆固醇 (HDL-C) 的比率通常小于 3；相比之下，比率为 4 或更高是 II 型糖尿病血脂异常的典型表现，表明促动脉粥样硬化与抗动脉粥样硬化血浆脂蛋白水平不平衡，通常是由于低 HDL-C 浓度 (<40 mg/dl)。 这种情况有利于增强胆固醇在动脉壁中的沉积和动脉粥样硬化疾病的进展。

阿托伐他汀是一种有效的合成 HMG-CoA 还原酶抑制剂，可显着降低低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 的血浆水平；此外，阿托伐他汀降低甘油三酯 (TG) 和富含 TG 的脂蛋白的血浆水平，但同样提高 HDL-C 和主要 HDL 载脂蛋白 apoAI 的水平。 阿托伐他汀诱导的血浆 TG 降低与 VLDL 水平降低、VLDL 更新加速和含 apoB 脂蛋白的血管内重塑正常化密切相关。 重要的是，阿托伐他汀可降低血浆胆固醇酯转运蛋白 (CETP) 和肝脂肪酶 (HL) 的活性，从而导致 LDL 和 HDL 颗粒群的正常重塑。 此外，最近的研究表明，在致动脉粥样硬化的 IIB 型高脂血症中，阿托伐他汀诱导血浆和 HDL 通过 SRB1 受体途径介导细胞胆固醇流出的能力呈剂量依赖性和进行性增加。

血浆 HDL 具有高度异质性。 当通过超速离心根据密度分离时，人 HDL 被分成两个主要的亚组分，大的、轻的 HDL2 和小的、密的 HDL3。 CETP、HL 和 LCAT 对 HDL 的重塑可以改变血浆中 HDL2 和 HDL3 的绝对和相对浓度。 然而，关于 HDL2 或 HDL3 的血浆水平是否是心血管风险的预测因子，仍然存在矛盾。 HDL 发挥一系列抗动脉粥样硬化作用；其中最重要的是胆固醇逆向转运、HDL 保护 LDL 免受氧化应激的能力、HDL 对动脉壁细胞的抗炎作用以及抗血栓形成活性。 我们最近发现，小而致密的 HDL3 颗粒可有效保护致动脉粥样化的 LDL 亚种免受正常血脂受试者的氧化应激，并且 HDL 相关对氧磷酶 (PON) 1、血小板活化因子乙酰水解酶 (PAF-AH) 和卵磷脂：胆固醇酰基转移酶 ( LCAT) 活动可以促进这种抗氧化特性。 然而，高密度脂蛋白颗粒在糖尿病血脂异常中功能失调；例如，糖尿病患者的 HDL 缺乏抗氧化活性，此外，它们的胆固醇流出能力也受损。 这种功能障碍可能导致 HDL 在糖尿病血脂异常中的抗动脉粥样硬化作用受损。

工作假设：

研究人员假设，由于富含 TG 的脂蛋白（如 VLDL-1 和 VLDL-2）的表面和核心重塑增强、CETP 活性降低以及刺激apoAI 生产。 事实上，Asztalos 等人。显示阿托伐他汀在平均 LDL-C 为 198 mg/dl 的血脂异常受试者中诱导 α1、α2、pre-α1 和 pre-β1 HDL 亚组分显着增加；平均 TG，167 毫克/分升。