Studie ochrany částic HDL (HDL PROTECT)

Dyslipidémie diabetu typu II je charakterizována anomáliemi metabolismu a biologických aktivit jak aterogenních lipoproteinů obsahujících apoB100 (VLDL, IDL a LDL), tak antiaterogenních HDL obsahujících apoAI a/nebo apoAII. Takové metabolické a funkční anomálie jsou úzce spojeny se zvýšeným oxidačním stresem, endoteliální dysfunkcí a předčasným makrovaskulárním aterosklerotickým onemocněním. Poměr aterogenního cholesterolu (VLDL, IDL, LDL cholesterol) k HDL cholesterolu (HDL-C) u normolipidemických subjektů je typicky menší než 3; naproti tomu poměry 4 nebo více jsou typické pro dyslipidemii diabetu typu II a indikují nerovnováhu v hladinách proaterogenních versus antiaterogenních plazmatických lipoproteinů, často kvůli nízké koncentraci HDL-C (<40 mg/dl). Takové stavy podporují zvýšené ukládání cholesterolu v arteriální stěně a progresi aterosklerotického onemocnění.

Atorvastatin je silný syntetický inhibitor HMG-CoA reduktázy, který výrazně snižuje plazmatické hladiny LDL cholesterolu (LDL-C); kromě toho atorvastatin snižuje plazmatické hladiny triglyceridů (TG) a lipoproteinů bohatých na TG, ale stejně tak zvyšuje hladiny HDL-C a apoAI, hlavního HDL apolipoproteinu. Atorvastatinem indukovaný pokles plazmatického TG úzce souvisí se sníženými hladinami VLDL, zrychleným obratem VLDL a normalizovanou intravaskulární remodelací lipoproteinů obsahujících apoB. Důležité je, že atorvastatin snižuje aktivity plazmatického cholesterylesterového transferového proteinu (CETP) a jaterní lipázy (HL), což vede k normalizované remodelaci populací LDL i HDL částic. Nedávné studie navíc odhalily, že při aterogenní hyperlipidémii typu IIB atorvastatin indukuje na dávce závislé a progresivní zvýšení kapacity plazmy i HDL zprostředkovat odtok buněčného cholesterolu cestou receptoru SRB1.

Plazmatický HDL je vysoce heterogenní. Když se izoluje na základě hustoty ultracentrifugací, lidský HDL se rozdělí na dvě hlavní subfrakce, velký, lehký HDL2 a malý, hustý HDL3. Remodelace HDL pomocí CETP, HL a LCAT může změnit absolutní a relativní koncentrace HDL2 a HDL3 v plazmě. Zůstává však rozporuplné, zda jsou plazmatické hladiny HDL2 nebo HDL3 prediktorem kardiovaskulárního rizika. HDL vykazuje spektrum antiaterosklerotických účinků; ústřední z nich jsou reverzní transport cholesterolu, schopnost HDL chránit LDL před oxidačním stresem, protizánětlivé působení HDL na buňky arteriální stěny a také antitrombotické aktivity. Nedávno jsme zjistili, že malé, husté částice HDL3 uplatňují silnou ochranu aterogenních LDL poddruhů proti oxidativnímu stresu u normolipidemických subjektů a že HDL-asociovaná paraoxonáza (PON) 1, destičky aktivující faktor acetylhydroláza (PAF-AH) a lecitin:cholesterol acyltransferáza ( LCAT) aktivity mohou přispět k těmto antioxidačním vlastnostem. HDL částice jsou však dysfunkční u diabetických dyslipidemií; například diabetické HDL mají nedostatečnou antioxidační aktivitu a navíc je narušena jejich kapacita odtoku cholesterolu. Taková dysfunkce může vést k poškození antiaterogenních účinků HDL u diabetické dyslipidemie.

Pracovní hypotéza:

Vyšetřovatelé předpokládají, že atorvastatin může zvýšit plazmatické hladiny HDL subfrakcí se silnou antioxidační aktivitou v důsledku zvýšené povrchové a jádrové remodelace lipoproteinů bohatých na TG (jako jsou VLDL-1 a VLDL-2), snížené aktivity CETP a stimulace produkce apoAI. Asztalos a kol. ukázali, že atorvastatin indukoval významné zvýšení al, α2, pre-al a pre-p1 HDL subfrakcí u dyslipidemických subjektů s průměrným LDL-C, 198 mg/dl; střední TG, 167 mg/dl.