HDL-partikelbeskyttelsesundersøgelsen (HDL PROTECT)

Dyslipidæmi af type II diabetes er karakteriseret ved anomalier i metabolismen og biologiske aktiviteter af både atherogene lipoproteiner indeholdende apoB100 (VLDL, IDL og LDL) og af antiatherogen HDL indeholdende apoAI og/eller apoAII. Sådanne metaboliske og funktionelle anomalier er tæt forbundet med forhøjet oxidativt stress, endothelial dysfunktion og for tidlig makrovaskulær aterosklerotisk sygdom. Forholdet mellem atherogent kolesterol (VLDL, IDL, LDL-kolesterol) i forhold til HDL-kolesterol (HDL-C) hos normolipidæmiske forsøgspersoner er typisk mindre end 3; derimod er forhold på 4 eller mere typiske for dyslipidæmi af type II diabetes og er tegn på uligevægt i proatherogene versus antiaterogene plasmalipoproteinniveauer, ofte på grund af lav HDL-C-koncentration (<40 mg/dl). Sådanne tilstande favoriserer øget aflejring af kolesterol i arterievæggen og progression af aterosklerotisk sygdom.

Atorvastatin er en potent syntetisk HMG-CoA-reduktasehæmmer, som markant sænker plasmaniveauer af LDL-kolesterol (LDL-C); desuden sænker atorvastatin plasmaniveauerne af triglycerider (TG) og TG-rige lipoproteiner, men hæver lige så niveauerne af HDL-C og apoAI, det vigtigste HDL-apolipoprotein. Atorvastatin-induceret fald i plasma-TG er nært relateret til nedsatte VLDL-niveauer, accelereret VLDL-omsætning og normaliseret intravaskulær remodellering af apoB-holdige lipoproteiner. Det er vigtigt, at atorvastatin reducerer aktiviteterne af plasmacholesterylesteroverførselsprotein (CETP) og hepatisk lipase (HL), hvilket fører til normaliseret remodellering af både LDL- og HDL-partikelpopulationer. Endvidere har nyere undersøgelser afsløret, at ved atherogen type IIB hyperlipidæmi inducerer atorvastatin en dosisafhængig og progressiv stigning i kapaciteten af ​​både plasma og HDL til at mediere cellulær kolesteroludstrømning via SRB1-receptorvejen.

Plasma HDL er meget heterogent. Når det isoleres på basis af tæthed ved ultracentrifugering, adskilles humant HDL i to store underfraktioner, stort, let HDL2 og lille, tæt HDL3. HDL-ombygning med CETP, HL og LCAT kan ændre absolutte og relative koncentrationer af HDL2 og HDL3 i plasma. Det er dog stadig modstridende, om plasmaniveauer af HDL2 eller HDL3 er forudsigere for kardiovaskulær risiko. HDL udøver et spektrum af antiaterosklerotiske virkninger; centrale blandt dem er omvendt kolesteroltransport, HDL's evne til at beskytte LDL mod oxidativt stress, HDL's antiinflammatoriske virkning på arterievægsceller samt antitrombotiske aktiviteter. Vi har for nylig fundet ud af, at små, tætte HDL3-partikler udøver kraftig beskyttelse af atherogene LDL-underarter mod oxidativt stress hos normolipidæmiske forsøgspersoner, og at HDL-associeret paraoxonase (PON) 1, blodpladeaktiverende faktor acetylhydrolase (PAF-AH) og lecithin:cholesterol acyltransferase ( LCAT) aktiviteter kan bidrage til sådanne antioxidative egenskaber. HDL-partikler er imidlertid dysfunktionelle ved diabetiske dyslipidæmier; for eksempel er diabetisk HDL mangelfuld i antioxidantaktivitet, og desuden er deres kolesterol-udstrømningskapacitet svækket. En sådan dysfunktion kan føre til svækkelse af de antiatherogene virkninger af HDL ved diabetisk dyslipidæmi.

Arbejdshypotese:

Forskerne antager, at atorvastatin kan øge plasmaniveauer af HDL-subfraktioner med potent antioxidantaktivitet som et resultat af forbedret overflade- og kerneomdannelse af TG-rige lipoproteiner (såsom VLDL-1 og VLDL-2), reduceret CETP-aktivitet og stimulering af apoAI produktion. Faktisk har Asztalos et al. viste, at atorvastatin inducerede signifikant stigning i α1, α2, pre-α1 og pre-β1 HDL subfraktioner i dyslipidæmiske forsøgspersoner med middel LDL-C, 198 mg/dl; middel TG, 167 mg/dl.