HDL-partikelskyddsstudien (HDL PROTECT)

Dyslipidemin av typ II-diabetes kännetecknas av anomalier i metabolismen och biologiska aktiviteter för både aterogena lipoproteiner innehållande apoB100 (VLDL, IDL och LDL) och av antiaterogent HDL innehållande apoAI och/eller apoAII. Sådana metabola och funktionella anomalier är nära förknippade med förhöjd oxidativ stress, endotelial dysfunktion och för tidig makrovaskulär aterosklerotisk sjukdom. Förhållandet mellan aterogent kolesterol (VLDL, IDL, LDL-kolesterol) i förhållande till HDL-kolesterol (HDL-C) hos normolipidemiska patienter är vanligtvis mindre än 3; däremot är förhållanden på 4 eller mer typiska för dyslipidemi vid typ II-diabetes och indikerar ojämvikt i proaterogena kontra antiaterogena plasmalipoproteinnivåer, ofta på grund av låg HDL-C-koncentration (<40 mg/dl). Sådana tillstånd gynnar ökad avsättning av kolesterol i artärväggen och progression av aterosklerotisk sjukdom.

Atorvastatin är en potent syntetisk HMG-CoA-reduktashämmare som markant sänker plasmanivåerna av LDL-kolesterol (LDL-C); dessutom sänker atorvastatin plasmanivåerna av triglycerider (TG) och TG-rika lipoproteiner men höjer lika mycket nivåerna av HDL-C och apoAI, det huvudsakliga HDL-apolipoproteinet. Atorvastatin-inducerad minskning av plasma-TG är intimt relaterad till minskade VLDL-nivåer, accelererad VLDL-omsättning och normaliserad intravaskulär ombyggnad av apoB-innehållande lipoproteiner. Viktigt är att atorvastatin minskar aktiviteten hos plasmakolesterylesteröverföringsprotein (CETP) och leverlipas (HL), vilket leder till normaliserad ombyggnad av både LDL- och HDL-partikelpopulationer. Vidare har nyare studier avslöjat att vid aterogen typ IIB-hyperlipidemi inducerar atorvastatin en dosberoende och progressiv ökning av förmågan hos både plasma och HDL att förmedla cellulärt kolesterolutflöde via SRB1-receptorvägen.

Plasma HDL är mycket heterogent. När det isoleras på basis av densitet genom ultracentrifugering separeras humant HDL i två stora subfraktioner, stor, lätt HDL2 och liten, tät HDL3. HDL-ombyggnad med CETP, HL och LCAT kan förändra absoluta och relativa koncentrationer av HDL2 och HDL3 i plasma. Det är dock fortfarande motsägelsefullt huruvida plasmanivåer av HDL2 eller HDL3 är prediktorer för kardiovaskulär risk. HDL utövar ett spektrum av antiaterosklerotiska effekter; centrala bland dem är omvänd kolesteroltransport, HDL:s förmåga att skydda LDL mot oxidativ stress, de antiinflammatoriska effekterna av HDL på artärväggceller samt antitrombotiska aktiviteter. Vi har nyligen funnit att små, täta HDL3-partiklar utövar ett kraftfullt skydd av aterogena LDL-underarter mot oxidativ stress hos normolipidemiska individer och att HDL-associerat paraoxonas (PON) 1, trombocytaktiverande faktor acetylhydrolas (PAF-AH) och lecitin:kolesterolacyltransferas ( LCAT)-aktiviteter kan bidra till sådana antioxidativa egenskaper. HDL-partiklar är emellertid dysfunktionella vid diabetiska dyslipidemier; till exempel har diabetisk HDL brist på antioxidantaktivitet, och dessutom är deras kolesterolutflödeskapacitet försämrad. Sådan dysfunktion kan leda till försämring av de antiaterogena effekterna av HDL vid diabetisk dyslipidemi.

Arbetshypotes:

Utredarna antar att atorvastatin kan öka plasmanivåerna av HDL-subfraktioner med potent antioxidantaktivitet som ett resultat av förbättrad yt- och kärnremodellering av TG-rika lipoproteiner (som VLDL-1 och VLDL-2), minskad CETP-aktivitet och stimulering av apoAI produktion. Asztalos et al. visade att atorvastatin inducerade signifikant ökning av α1, α2, pre-α1 och pre-β1 HDL subfraktioner hos dyslipidemiska patienter med medel LDL-C, 198 mg/dl; medel-TG, 167 mg/dl.