El estudio de protección de partículas HDL (HDL PROTECT)

La dislipidemia de la diabetes tipo II se caracteriza por anomalías en el metabolismo y las actividades biológicas tanto de las lipoproteínas aterogénicas que contienen apoB100 (VLDL, IDL y LDL) como de las HDL antiaterogénicas que contienen apoAI y/o apoAII. Tales anomalías metabólicas y funcionales están estrechamente asociadas con estrés oxidativo elevado, disfunción endotelial y enfermedad aterosclerótica macrovascular prematura. La proporción de colesterol aterogénico (colesterol VLDL, IDL, LDL) en relación con el colesterol HDL (HDL-C) en sujetos normolipidémicos suele ser inferior a 3; por el contrario, las proporciones de 4 o más son típicas de la dislipidemia de la diabetes tipo II y son indicativas de desequilibrio en los niveles de lipoproteínas plasmáticas proaterogénicas versus antiaterogénicas, frecuentemente debido a la baja concentración de HDL-C (<40 mg/dl). Tales condiciones favorecen el aumento del depósito de colesterol en la pared arterial y la progresión de la enfermedad aterosclerótica.

La atorvastatina es un potente inhibidor sintético de la HMG-CoA reductasa que reduce notablemente los niveles plasmáticos de colesterol LDL (LDL-C); además, la atorvastatina reduce los niveles plasmáticos de triglicéridos (TG) y lipoproteínas ricas en TG, pero también eleva los niveles de HDL-C y apoAI, la principal apolipoproteína HDL. La disminución de TG en plasma inducida por atorvastatina está íntimamente relacionada con la disminución de los niveles de VLDL, el recambio acelerado de VLDL y la remodelación intravascular normalizada de las lipoproteínas que contienen apoB. Es importante destacar que la atorvastatina reduce las actividades de la proteína de transferencia de éster de colesterilo plasmático (CETP) y la lipasa hepática (HL), lo que conduce a la remodelación normalizada de las poblaciones de partículas LDL y HDL. Además, estudios recientes han revelado que en la hiperlipidemia aterogénica de tipo IIB, la atorvastatina induce un aumento progresivo y dependiente de la dosis en la capacidad tanto del plasma como de las HDL para mediar en la salida de colesterol celular a través de la vía del receptor SRB1.

El HDL plasmático es muy heterogéneo. Cuando se aísla sobre la base de la densidad mediante ultracentrifugación, la HDL humana se separa en dos subfracciones principales, HDL2 grande y ligera y HDL3 pequeña y densa. La remodelación de HDL por CETP, HL y LCAT puede alterar las concentraciones absolutas y relativas de HDL2 y HDL3 en plasma. Sin embargo, sigue siendo contradictorio si los niveles plasmáticos de HDL2 o HDL3 son predictores de riesgo cardiovascular. HDL ejerce un espectro de acciones antiateroscleróticas; entre ellos están el transporte inverso del colesterol, la capacidad de las HDL para proteger las LDL contra el estrés oxidativo, las acciones antiinflamatorias de las HDL en las células de la pared arterial y las actividades antitrombóticas. Recientemente hemos descubierto que las partículas pequeñas y densas de HDL3 ejercen una potente protección de las subespecies de LDL aterogénicas contra el estrés oxidativo en sujetos normolipidémicos y que la paraoxonasa asociada a HDL (PON) 1, el factor activador de plaquetas acetilhidrolasa (PAF-AH) y la lecitina:colesterol aciltransferasa ( Las actividades LCAT) pueden contribuir a tales propiedades antioxidantes. Sin embargo, las partículas de HDL son disfuncionales en las dislipidemias diabéticas; por ejemplo, las HDL diabéticas son deficientes en actividad antioxidante y, además, su capacidad de salida de colesterol está alterada. Tal disfunción puede conducir al deterioro de las acciones antiaterogénicas de HDL en la dislipidemia diabética.

Hipótesis de trabajo:

Los investigadores plantean la hipótesis de que la atorvastatina puede aumentar los niveles plasmáticos de las subfracciones de HDL con una potente actividad antioxidante como resultado de una remodelación mejorada de la superficie y el núcleo de las lipoproteínas ricas en triglicéridos (como VLDL-1 y VLDL-2), una actividad reducida de la CETP y la estimulación de producción de apoAI. De hecho, Asztalos et al. mostró que la atorvastatina indujo un aumento significativo en las subfracciones HDL α1, α2, pre-α1 y pre-β1 en sujetos dislipidémicos con LDL-C medio, 198 mg/dl; TG medio, 167 mg/dl.