De HDL-deeltjesbeschermingsstudie (HDL PROTECT)

De dyslipidemie van diabetes type II wordt gekenmerkt door anomalieën van het metabolisme en de biologische activiteiten van zowel atherogene lipoproteïnen die apoB100 bevatten (VLDL, IDL en LDL) als van antiatherogene HDL die apoAI en/of apoAII bevatten. Dergelijke metabole en functionele anomalieën zijn nauw verbonden met verhoogde oxidatieve stress, endotheliale disfunctie en vroegtijdige macrovasculaire atherosclerotische ziekte. De verhouding van atherogene cholesterol (VLDL, IDL, LDL-cholesterol) ten opzichte van HDL-cholesterol (HDL-C) bij normolipidemische proefpersonen is doorgaans minder dan 3; verhoudingen van 4 of meer zijn daarentegen typerend voor de dyslipidemie van diabetes type II en zijn indicatief voor onevenwichtigheid in proatherogene versus antiatherogene plasmalipoproteïnespiegels, vaak als gevolg van lage HDL-C-concentratie (<40 mg/dl). Dergelijke omstandigheden bevorderen een verhoogde afzetting van cholesterol in de arteriële wand en progressie van atherosclerotische ziekte.

Atorvastatine is een krachtige synthetische HMG-CoA-reductaseremmer die de plasmaspiegels van LDL-cholesterol (LDL-C) aanzienlijk verlaagt; bovendien verlaagt atorvastatine de plasmaspiegels van triglyceriden (TG) en TG-rijke lipoproteïnen, maar verhoogt het ook de niveaus van HDL-C en apoAI, het belangrijkste HDL-apolipoproteïne. Door atorvastatine geïnduceerde afname van plasma-TG is nauw verwant aan verlaagde VLDL-spiegels, versnelde VLDL-turnover en genormaliseerde intravasculaire hermodellering van apoB-bevattende lipoproteïnen. Belangrijk is dat atorvastatine de activiteit van plasma cholesteryl ester transfer protein (CETP) en hepatische lipase (HL) vermindert, wat leidt tot de genormaliseerde hermodellering van zowel LDL- als HDL-deeltjespopulaties. Bovendien hebben recente onderzoeken aangetoond dat atorvastatine bij atherogene Type IIB hyperlipidemie een dosisafhankelijke en progressieve toename induceert van het vermogen van zowel plasma als HDL om cellulaire cholesterolefflux te mediëren via de SRB1-receptorroute.

Plasma HDL is zeer heterogeen. Wanneer geïsoleerd op basis van dichtheid door ultracentrifugatie, wordt menselijk HDL gescheiden in twee hoofdsubfracties, groot, licht HDL2 en klein, dicht HDL3. HDL-remodellering door CETP, HL en LCAT kan de absolute en relatieve concentraties van HDL2 en HDL3 in plasma veranderen. Het blijft echter tegenstrijdig of plasmaspiegels van HDL2 of HDL3 voorspellers zijn van cardiovasculair risico. HDL oefent een spectrum van antiatherosclerotische acties uit; Centraal hierin staan ​​omgekeerd cholesteroltransport, het vermogen van HDL om LDL te beschermen tegen oxidatieve stress, de ontstekingsremmende werking van HDL op arteriële wandcellen en antitrombotische activiteiten. We hebben onlangs ontdekt dat kleine, dichte HDL3-deeltjes krachtige bescherming bieden van atherogene LDL-subsoorten tegen oxidatieve stress bij normolipidemische personen en dat HDL-geassocieerde paraoxonase (PON) 1, bloedplaatjesactiverende factor acetylhydrolase (PAF-AH) en lecithine: cholesterolacyltransferase ( LCAT)-activiteiten kunnen bijdragen aan dergelijke antioxidatieve eigenschappen. HDL-deeltjes zijn echter disfunctioneel bij diabetische dyslipidemie; diabetische HDL hebben bijvoorbeeld een tekort aan antioxiderende activiteit en bovendien is hun cholesterol-effluxcapaciteit aangetast. Een dergelijke disfunctie kan leiden tot verslechtering van de anti-atherogene werking van HDL bij diabetische dyslipidemie.

Werkhypothese:

De onderzoekers veronderstellen dat atorvastatine de plasmaspiegels van HDL-subfracties kan verhogen met krachtige antioxiderende activiteit als gevolg van verbeterde oppervlakte- en kernremodellering van TG-rijke lipoproteïnen (zoals VLDL-1 en VLDL-2), verminderde CETP-activiteit en stimulatie van apoAI-productie. Inderdaad, Asztalos et al. toonde aan dat atorvastatine een significante toename induceerde van de α1, α2, pre-α1 en pre-β1 HDL-subfracties bij dyslipidemische personen met gemiddeld LDL-C, 198 mg/dl; gemiddelde TG, 167 mg/dl.